[論文レビュー] Identify Statistical Similarities and Differences Between the Deadliest Cancer Types Through Gene Expression

A. Chávez-Chávez, Dimitris Koutentakis+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 19, 2019

Computational Drug Discovery Methods被引用数 27

ひとこと要約

本研究では、UC Irvineのゲノムデータベースから得た遺伝子発現データを用い、肺がん（LUAD）、大腸がん（COAD）、前立腺がん（PRAD）、乳がん（BRCA）、腎がん（KIRC）という5つの致死的がんの間で統計的類似性と相違点を同定した。患者間相関ネットワーク、重み付き遺伝子相関ネットワーク解析（WGCNA）、多項ロジスティック回帰を適用することで、共通の遺伝子発現パターンを明らかにするとともに、MACF1（LUAD）やVILL（COAD）といった主要なハブ遺伝子を同定し、がん種に跨る生物学的関連性の高い遺伝子を予測する要因としてネットワークの中心性の重要性を強調した。

ABSTRACT

Prognostic genes have been well studied within each type of cancer. However, investigations of the similarities and differences across cancer types are rare. In view of the optimal course of treatment, the classification of cancers into subtypes is critical to the diagnosis. We examined the properties in gene co-expression networks using a patient-to-patient correlation network analysis and a weighted gene correlation network analysis (WGCNA) for five cancer types using data generated by UC Irvine. We further analyze and compare the degree, centrality and betweenness of the network for each cancer type and apply a multinomial logistic regression to identify the critical subset of genes. Given the cancer types provided, our study presents a view of emergent similarities and differences across cancer types.

研究の動機と目的

• 発生率と死亡率の高い5つの主要がん種における遺伝子発現プロファイルの統計的類似性と相違点を調査すること。
• がん種に跨る遺伝子共発現ネットワークにおける共通および特異的なネットワーク特性（次数、中心性、媒介性）を同定すること。
• ネットワーク解析と多項ロジスティック回帰を適用し、がん亜型を区別する上で重要な遺伝子を同定すること。
• ネットワーク中心性指標が、予後予測や亜型判別に寄与する遺伝子を予測する上で生物学的妥当性を有するかどうかを検証すること。
• がんにおける高影響度ゲノム領域に関する今後の研究を支援するデータ駆動型フレームワークを提供すること。

提案手法

• 801例のサンプルから得た遺伝子発現データを用い、5つのがん種（LUAD、COAD、PRAD、BRCA、KIRC）の患者間相関ネットワークを構築した。
• 遺伝子共発現ネットワークのモデル化と遺伝子モジュールの同定に、重み付き遺伝子相関ネットワーク解析（WGCNA）を適用した。
• ネットワークトポロジー指標（次数、媒介性、中心性）を計算し、各がん種における影響力の高い遺伝子を同定した。
• 発現レベルをカテゴリー（A：著しく低下、B：低下、C：通常、D：上昇）に分類し、ネットワーク可視化用の隣接行列を作成した。
• 多項ロジスティック回帰を用いて、がん種間を最も効果的に区別できる遺伝子サブセットを同定した。
• ノードの色を発現グループに基づいて色分けし、LUADとPRAD間での発現パターンの保存性を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 5つの致死的がん種における遺伝子共発現ネットワークに、統計的類似性と相違点は存在するか？
• RQ2 ネットワークトポロジー指標（次数、中心性、媒介性）は、がん種に跨ってどのように変動し、生物学的関連性と相関するか？
• RQ3 特に上昇・低下発現遺伝子の観点から、LUADとPRADの間で発現パターンはどの程度保存されているか？
• RQ4 ネットワーク特徴に基づく多項ロジスティック回帰を用いた場合、がん種を区別する上で顕著なドミナント遺伝子はどれか？
• RQ5 ネットワーク中心性指標は、がん亜型における生物学的有意性の高い遺伝子を信頼性を持って示す指標として機能するか？

主な発見

• 5つのがん種は次元削減空間において明確に分離したクラスタを形成しており、遺伝子発現プロファイルに統計的に明確な分離性が存在することが示された。
• LUADではMACF1（遺伝子ID 23499）、COADではVILL（遺伝子ID 50853）がそれぞれ高い中心性を示し、生物学的関連性の高い遺伝子である可能性が示唆された。
• LUADとPRADのネットワークでは、発現グループ（例：グループBやC）の一部が保存されていたが、完全には維持されていなかった。
• 共発現ネットワーク内で中心性が著しく高い遺伝子は、がん亜型と一貫して関連しており、予後マーカーとしての可能性を示した。
• 多項ロジスティック回帰モデルは、ネットワークおよび発現特徴に基づき、がん種を区別できる重要な遺伝子サブセットを的確に同定した。
• 本研究では、標準的なネットワーク解析指標が生物学的に意味のある遺伝子を効果的に特定できることを示し、今後の標的研究のための焦点としての有用性を裏付けた。