[論文レビュー] Identifying Genetic Risk Factors via Sparse Group Lasso with Group Graph Structure

Tao Yang, Paul M. Thompson+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 12, 2017

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 27被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、スパースグループラッソとグラフガイドドフラッシュラッソを用いて、ヌクレオチドレベルおよび遺伝子レベルのスパarsityと遺伝子ネットワークの事前知識を統合する二段階構造的スパースモデルSGLGGを提案する。ADMM最適化を用いることで、SGLGGはADNI全ゲノムシーケンシングおよび神経画像データにおけるアルツハイマー病関連表現型の予測において、最先端のモデルを上回り、生物学的に妥当なクラスタリングされたSNPを同定する。これは、解釈可能性と変数選択性能の向上を示している。

ABSTRACT

Genome-wide association studies (GWA studies or GWAS) investigate the relationships between genetic variants such as single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and individual traits. Recently, incorporating biological priors together with machine learning methods in GWA studies has attracted increasing attention. However, in real-world, nucleotide-level bio-priors have not been well-studied to date. Alternatively, studies at gene-level, for example, protein--protein interactions and pathways, are more rigorous and legitimate, and it is potentially beneficial to utilize such gene-level priors in GWAS. In this paper, we proposed a novel two-level structured sparse model, called Sparse Group Lasso with Group-level Graph structure (SGLGG), for GWAS. It can be considered as a sparse group Lasso along with a group-level graph Lasso. Essentially, SGLGG penalizes the nucleotide-level sparsity as well as takes advantages of gene-level priors (both gene groups and networks), to identifying phenotype-associated risk SNPs. We employ the alternating direction method of multipliers algorithm to optimize the proposed model. Our experiments on the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative whole genome sequence data and neuroimage data demonstrate the effectiveness of SGLGG. As a regression model, it is competitive to the state-of-the-arts sparse models; as a variable selection method, SGLGG is promising for identifying Alzheimer's disease-related risk SNPs.

研究の動機と目的

• 従来のGWASがSNP間相互作用や生物学的事前知識を無視するという限界を是正すること。
• 因果関連SNPの同定を向上させるために、ヌクレオチドレベルおよび遺伝子レベルの両方でスパarsityを同時に強制するモデルの開発。
• タンパク質-タンパク質相互作用や経路などの生物学的に意味のある遺伝子レベルの事前知識をSNP選択に統合し、生物学的解釈可能性を向上させること。
• 複数の正則化項を含む複雑な構造的スパースモデルを、効率的なADMMベースのアルゴリズムで最適化すること。
• 実世界のアルツハイマー病ゲノムおよび神経画像データにおける回帰および変数選択タスクの両方で、モデルの性能を評価すること。

提案手法

• スパースグループラッソとグループレベルのグラフラッソを組み合わせたハイブリッドモデルSGLGGを提案し、ヌクレオチドレベルおよび遺伝子レベルの両方でスパarsityを誘導する。
• タンパク質-タンパク質相互作用や経路などの遺伝子レベルの生物学的事前知識を、遺伝子レベル係数に対するグラフ構造化ペナルティを介して統合する。
• 遺伝子ネットワーク内のエッジ制約を行列形式に変換し、効率的な最適化を可能にする。
• 複数の正則化項を含む非滑らかで非凸な最適化問題を解くために、交替方向乗数法（ADMM）を採用する。
• 100回のシミュレーションを用いた安定性選択を実施し、異なる正則化パラメータにおけるSNP選択の信頼性と一貫性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヌクレオチドレベルおよび遺伝子レベルの両方のスパarsityを統合する二段階構造的スパースモデルは、従来のスパースモデルと比較してGWASにおける予測精度を向上させることができるか？
• RQ2 SGLGGは、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワークなどの遺伝子レベルの生物学的事前知識を効果的に活用し、アルツハイマー病関連の生物学的に整合性のあるSNPクラスタを同定できるか？
• RQ3 SGLGGは、特に安定性と生物学的妥当性の観点から、因果関連SNPの同定において最先端のスパースモデルを上回る性能を示すか？
• RQ4 グラフ構造化正則化を組み込むことで、GWASにおける遺伝子間SNP-SNP相互作用の検出がどの程度向上するか？
• RQ5 SGLGGは、構造的スパarsityと事前知識の統合を通じて、優れた解釈可能性を達成しながらも、強力な予測性能を維持できるか？

主な発見

• SGLGGは、アルツハイマー病関連表現型の予測において、平均二乗誤差（MSE）の観点で、最先端のスパースモデルと同等またはそれを上回る回帰性能を達成した。
• 安定性選択の結果、SGLGGは特定の遺伝子内に密なクラスタとしてSNPを選択するが、LassoやSGLは複数の遺伝子に散らばった選択を示した。
• SGLGGは総合的な遺伝子数は少ないが、選択された各遺伝子内での関連SNPの数は多いことから、ヌクレオチドレベルのスパarsityと遺伝子レベルのグループ化が効果的に実現されていることが示された。
• モデルは、個々のP値が最小でない場合でも、アルツハイマー病と高い生物学的関連性を持つSNPを同定した。これは、単なる有意水準を超えた生物学的信号を捉えている可能性を示唆している。
• 遺伝子ネットワーク事前知識の統合により、SGLGGは遺伝子間での潜在的なSNP-SNP相互作用を検出でき、複雑な遺伝的構造の解明に貢献する可能性を示した。
• ADMMベースの最適化アルゴリズムは、SGLGGに含まれる複雑な正則化項を効果的に処理し、全ゲノム配列データにおけるスケーラブルで安定した学習を可能にした。