[論文レビュー] Identifying Treatment Effects using Trimmed Means when Data are Missing Not at Random

Alex Ocampo, Heinz Schmidli+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 2, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 31被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、欠損がランダムでない（MNAR）場合、特に悪化した結果による脱落が原因となる臨床試験において、治療効果を推定する手法としてトリムド・メーンズ法を提案する。欠損値に各治療群で観察された最悪の結果を割り当て、各群の分布から下位の一部（α）をトリムすることで、強いMNARおよび位置シフト仮定のもとで平均治療効果を一貫して推定する。シミュレーションではMNAR下で頑健な性能を示すが、MAR下では失敗する。

ABSTRACT

Patients often discontinue treatment in a clinical trial because their health condition is not improving. Consequently, the patients still in the study at the end of the trial have better health outcomes on average than the initial patient population would have had if every patient had completed the trial. If we only analyze the patients who complete the trial, then this missing data problem biases the estimator of a medication's efficacy because study outcomes are missing not at random (MNAR). One way to overcome this problem - the trimmed means approach for missing data - sets missing values as slightly worse than the worst observed outcome and then trims away a fraction of the distribution from each treatment arm before calculating differences in treatment efficacy (Permutt 2017, Pharmaceutical statistics 16.1:20-28). In this paper we derive sufficient and necessary conditions for when this approach can identify the average population treatment effect in the presence of MNAR data. Numerical studies show the trimmed means approach's ability to effectively estimate treatment efficacy when data are MNAR and missingness is strongly associated with an unfavorable outcome, but trimmed means fail when data are missing at random (MAR) when the better approach would be to multiply impute the missing values. If the reasons for discontinuation in a clinical trial are known analysts can improve estimates with a combination of multiple imputation (MI) and the trimmed means approach when the assumptions of each missing data mechanism hold. When the assumptions are justifiable, using trimmed means can help identify treatment effects notwithstanding MNAR data.

研究の動機と目的

• 欠損がランダムでない（MNAR）場合に、トリムド・メーンズ法が一貫した治療効果推定が可能となる条件を同定すること。
• シミュレーション研究を通じて、さまざまなMNARおよびMAR欠損メカニズム下でのトリムド・メーンズ法の性能を評価すること。
• 両手法の仮定が満たされる場合に、多重代入法とトリムド・メーンズ法を組み合わせたハイブリッド手法を提案すること。
• 特に有効性が認められないために高い脱落率を示す慢性疼痛試験において、実臨床試験データにおける本手法の実用性を示すこと。
• 有効な推論を行うために、臨床的知見を用いてMNARとMARの脱落を区別する重要性を強調すること。

提案手法

• トリムド・メーンズ法は、各治療群の欠損結果に、その群内で観察された最悪の値を割り当て、その後、分布の下位部分（α）をトリムする。
• 治療効果は、治療群間のトリムド・メーンズの差として推定され、結果として、最も良好な成績を示した患者群のサブセットのみを分析する。
• 本手法は2つの主要な仮定に依存する：強いMNAR（すべての欠損値がトリムの分位点未満である）および位置シフト（未トリムの分布が互いに平行移動されたものである）。
• 本手法は、ANCOVAによる共変量の導入および繰り返し測定の混合モデル（MMRM）への応用を含め、拡張されている。
• 組み合わせ手法として、MAR脱落に対しては多重代入法、MNAR脱落に対してはトリムド・メーンズ法を適用するアプローチを提案する。ただし、MNAR脱落がMAR脱落より先に発生すると仮定する。
• 感度分析を推奨し、観察データ上で位置シフト仮定の妥当性を検証するためにコルモゴロフ＝スミルノフ検定が用いられる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 欠損がランダムでない（MNAR）場合に、トリムド・メーンズ法が平均治療効果を一貫して推定できる条件は何か？
• RQ2 MNAR欠損メカニズムとMAR欠損メカニズムの下で、トリムド・メーンズ法の性能は標準的手法と比べてどう異なるか？
• RQ3 両手法の仮定が満たされる場合に、多重代入法とトリムド・メーンズ法を組み合わせることで推定性能が向上するか？
• RQ4 強いMNAR仮定からの逸脱に対して、トリムド・メーンズ推定量はどれほど頑健か？
• RQ5 MNARデータが存在する状況下で、トリムの影響はバイアス、分散、検出力にどのように影響するか？

主な発見

• 強いMNARおよび位置シフト仮定のもとで、トリムド・メーンズ法は治療効果の一致した推定を可能とし、シミュレーションで低バイアスおよび良好なカバレッジを示した。
• 悪化した結果による脱落が原因となるMNARシナリオでは、強いMNAR仮定がわずかに違反されても、本手法は良好に機能した。
• MARメカニズム下では、トリムド・メーンズ法は顕著なバイアスを生じ、欠損メカニズムを正しく特定する必要性を強調した。
• MAR脱落には多重代入法、MNAR脱落にはトリムド・メーンズ法を適用する組み合わせ手法は、全体的にトリムド・メーンズ法を適用するよりも推定精度を維持し、標準誤差を低減した。
• 慢性疼痛臨床試験の実例では、組み合わせ手法は完全解析と同程度の治療効果推定値を維持したが、トリムド・メーンズ法単独で使用した場合よりも標準誤差が小さくなった。
• バイアスと分散のトレードオフは、強いMNAR仮定が妥当である場合には、より高いトリム率を好む傾向にあり、トリムにより仮定の妥当性が高まるためである。