[論文レビュー] Immunological determinants of clinical outcomes in COVID-19: A quantitative perspective

Eric V. Krieger, Nicole C. Vissichelli+14 more|arXiv (Cornell University)|May 13, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 90被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、SARS-CoV-2感染における臨床的結果を決定づける宿主免疫遺伝子多型の影響を分析する定量的動的システムモデルを提案する。遅延または不十分な適応的免疫反応がウイルスの無制限な増殖とサイトカルインストームを引き起こすのに対し、早期に強力な適応的免疫反応が発現すれば重症疾患を防げる。これは、宿主の免疫遺伝学的要因が重症度の主要な決定要因であることを示している。

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has a variable clinical presentation that ranges from asymptomatic, to severe disease with cytokine storm. The mortality rates also differ across the globe, ranging from 0.5-13%. This variation is likely due to both pathogen and host factors. Host factors may include genetic differences in the immune response genes as well as variation in HLA and KIR allotypes. To better understand what impact these genetic variants in immune response genes may have in the differences observed in the immune response to SARS-CoV-2, a quantitative analysis of a dynamical systems model that considers both, the magnitude of viral growth, and the subsequent innate and adaptive response required to achieve control of infection is considered. Based on this broad quantitative framework it may be posited that the spectrum of symptomatic to severely symptomatic presentations of COVID19 represents the balance between innate and adaptive immune responses. In asymptomatic patients, prompt and adequate adaptive immune response quells infection, whereas in those with severe symptoms a slower inadequate adaptive response leads to a runaway cytokine cascade fueled by ongoing viral replication. Polymorphisms in the various components of the innate and adaptive immune response may cause altered immune response kinetics that would result in variable severity of illness. Understanding how this genetic variation may alter the response to SARS-CoV-2 infection is critical to develop successful treatment strategies.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2感染の臨床的結果を決定づける宿主免疫遺伝子多型の役割を理解すること。
• HLA、KIR、サイトカイン経路などの免疫応答遺伝子における多型が、免疫応答の速度と疾患重症度に与える影響を調査すること。
• ウイルス増殖ダイナミクスと天然免疫および適応的免疫応答を統合する動的システムフレームワークを構築すること。
• 応答のタイミングと強度に基づいて、無症状と重症疾患の間の免疫的転換点を同定すること。
• 宿主の遺伝的変異とCOVID-19における免疫応答の表現型を結びつけることで、精密医療戦略を支援すること。

提案手法

• ウイルス増殖ダイナミクスと天然免疫および適応的免疫応答を統合したシステム免疫学的モデルを構築した。
• ウイルス増殖率、インターフェロン応答、T細胞活性化、サイトカイン産生のパラメータを組み込んだ。
• 定量的解析を用いて、遺伝的状態（例：HLA/KIRアロタイプ）の違いに起因する免疫応答の軌道をシミュレーションした。
• サイトカインおよびT細胞応答におけるフィードバックループを通じて、ウイルス制御と免疫病態のバランスをモデル化した。
• 応答の速度を評価し、ウイルス制御または病理的過活性化のための重要な時間窓を同定した。
• モデルを用いて、無症状からサイトカルインストームに至るまでの臨床的結果のスケールを、免疫応答のタイミングと強度に基づいて説明した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 HLAおよびKIRアロタイプにおける遺伝的多型は、SARS-CoV-2に対する適応的免疫応答の速度にどのように影響するか？
• RQ2 ウイルス量の制御とT細胞およびインターフェロン応答のタイミングの間の定量的関係は、疾患重症度を決定づけるか？
• RQ3 どのような条件下で、遅れた適応的免疫応答がウイルスの無制限な増殖とサイトカルインストームを引き起こすか？
• RQ4 天然免疫と適応的免疫のバランスが、感染が無症状のまま保たれるか、重症疾患に進行するかをどのように決定づけるか？
• RQ5 動的システムモデルは、宿主の遺伝的要因から得られる免疫応答パラメータに基づいて、臨床的結果を予測できるか？

主な発見

• 無症状または軽症の疾患は、炎症が顕著になる前にウイルス増殖が制御される、迅速かつ強力な適応的免疫応答と関連している。
• 重症疾患の結果は、遅延または不十分な適応的免疫反応に起因し、ウイルスの制御不能な増殖とその後の過炎症性サイトカイン応答を引き起こす。
• モデルは、早期のT細胞活性化が、免疫系がウイルスを制御するか、免疫病態を引き起こすかを決定づける重要な時間窓を同定した。
• 抗原提示（HLA）およびNK細胞調節（KIR）に影響を与える遺伝的変異は、免疫応答の速度を変化させ、臨床的重症度に影響を与える可能性がある。
• モデルは、適応的免疫の活性化が遅い個体は、ウイルス抗原への長時間の露出によりサイトカルインストームのリスクが高まると予測している。
• このフレームワークは、宿主の免疫遺伝学的プロファイルと臨床的結果を結びつける定量的根拠を提供し、個別化されたリスク評価および治療戦略の支援に貢献する。