[論文レビュー] Implications of the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype in metastasis

Mohit Kumar Jolly, Marcelo Boareto+6 more|arXiv (Cornell University)|May 27, 2015

Cancer Cells and Metastasis参考文献 206被引用数 205

ひとこと要約

本論文は、上皮・間葉様（E/M）のハイブリッド型表現型—上皮および間葉様特徴の共発現を特徴とする—が、循環腫瘍細胞（CTC）クランプが集団的に移動し、アポトーシスに耐性を示し、完全に間葉様の細胞よりも効果的に転移巣を形成できることにより、集団的転移を駆動すると提案している。研究では、この中間的表現型を安定化させる、EMT/MET制御ネットワークにおける三重スイッチが同定され、これが腫瘍微小環境相互作用および転移効率の中心的役割を果たしている。

ABSTRACT

Understanding cell-fate decisions during tumorigenesis and metastasis is a major challenge in modern cancer biology. One canonical cell-fate decision that cancer cells undergo is Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) and its reverse Mesenchymal-to-Epithelial Transition (MET). While transitioning between these two phenotypes - epithelial and mesenchymal - cells can also attain a hybrid epithelial/mesenchymal (i.e. partial or intermediate EMT) phenotype. Cells in this phenotype have mixed epithelial (e.g. adhesion) and mesenchymal (e.g. migration) properties, thereby allowing them to move collectively as clusters of Circulating Tumor Cells (CTCs). If these clusters enter the circulation, they can be more apoptosis-resistant and more capable of initiating metastatic lesions than cancer cells moving individually with wholly mesenchymal phenotypes, having undergo a complete EMT. Here, we review the operating principles of the core regulatory network for EMT/MET that acts as a three-way switch giving rise to three distinct phenotypes - epithelial, mesenchymal and hybrid epithelial/mesenchymal. We further characterize this hybrid E/M phenotype in terms of its capabilities in terms of collective cell migration, tumor-initiation, cell-cell communication, and drug resistance. We elucidate how the highly interconnected coupling between these modules coordinates cell-fate decisions among a population of cancer cells in the dynamic tumor, hence facilitating tumor-stoma interactions, formation of CTC clusters, and consequently cancer metastasis. Finally, we discuss the multiple advantages that the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype have as compared to a complete EMT phenotype and argue that these collectively migrating cells are the primary 'bad actors' of metastasis.

研究の動機と目的

• がん進展における上皮間葉様移行（EMT）およびその逆過程（MET）の制御メカニズムを理解すること。
• 集団的細胞移動および腫瘍形成能力に関して、特に転移において中間的ハイブリッドE/M表現型の機能的意義を調査すること。
• EMT/METのコア制御ネットワークが、上皮、間葉、ハイブリッドE/Mの3つの異なる表現型を安定化させる三重スイッチとして機能する仕組みを解明すること。
• 生存、集団的移動、および転移可能性という観点から、完全に間葉様の細胞に比べてハイブリッドE/M細胞が示す利点を分析すること。
• 細胞間コミュニケーションおよびネットワーク結合が、転移中に集団的行動を調整する役割を果たすメカニズムを探索すること。

提案手法

• 主要な転写因子（例：SNAIL、ZEB、miR-200）およびマイクロRNAを含む、三重スイッチとしてのコアEMT/MET制御ネットワークの分析。
• EMT/METネットワークの二安定性およびマルチスタブルダイナミクスを模擬するための数学的モデリングおよびシステム生物学的手法の使用。
• CTCクランプに関する実験データの統合により、集団的移動、アポトーシス耐性、および腫瘍形成可能性の評価。
• E-cadherinなどの細胞接着分子およびビミンチンなどの移動性因子がハイブリッド表現型の維持に果たす役割の検討。
• 機械的シグナル、シグナル伝達経路、および遺伝子制御ネットワークの相互作用が、ハイブリッドE/M状態の安定化に与える影響の調査。
• ネットワークトポロジー解析を用いて、制御モジュール間の結合が腫瘍集団における細胞運命意思決定の協調的制御を可能にする仕組みを理解すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 EMT/MET制御ネットワークは、どのようにハイブリッド上皮/間葉様表現型を生成し、安定化させるのか？
• RQ2 ハイブリッドE/M表現型は、完全に上皮的または完全に間葉様の状態に比べて、転移においてどのような機能的利点を有するのか？
• RQ3 ハイブリッドE/M表現型を示すCTCクランプは、単一細胞の拡散に比べて、どのように転移可能性を向上させるのか？
• RQ4 集団的細胞移動は、ハイブリッドE/M CTCクランプの生存および腫瘍形成能力にどのように寄与するのか？
• RQ5 EMT/METネットワーク内の制御モジュール間の結合は、異質な腫瘍集団における協調的細胞運命意思決定をどのように可能にするのか？

主な発見

• ハイブリッドE/M表現型は、EMT/MET制御ネットワークにおける三重スイッチによって安定化され、上皮および間葉様特徴の共発現が可能になる。
• ハイブリッドE/M CTCクランプは、単一の間葉様細胞よりもアポトーシス耐性が顕著に向上しており、循環中の生存率が向上する。
• ハイブリッドE/Mクランプの集団的移動は、個別細胞の拡散よりも効率的な転移巣形成を可能にする。
• ハイブリッドE/M表現型は、より強固な細胞間コミュニケーションと協調性を支持し、腫瘍形成能力を向上させる。
• ハイブリッドE/M状態は、移動性と生存性の両方の利点を兼ね備えているため、完全に間葉様状態よりもより転移能が優れている。
• 非常に密接に接続された制御ネットワークにより、動的で集団レベルの細胞運命意思決定の協調が可能となり、腫瘍微小環境相互作用および転移が促進される。