[論文レビュー] Implications of the virus-encoded miRNA and host miRNA in the pathogenicity of SARS-CoV-2

Zhi Liu, Jianwei Wang+9 more|arXiv (Cornell University)|Apr 10, 2020

MicroRNA in disease regulation参考文献 56被引用数 29

ひとこと要約

本研究では、計算的手法を用いてSARS-CoV-2の病原性に寄与するウイルス由来および宿主由来のミクロRNA（miRNA）の役割を調査した。バイオインフォマティクスツールを用いて、TMPRSS2の発現を促進するウイルス由来miRNA（MR147-3p）を予測した一方で、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の発現を阻害する可能性がある宿主由来miR-4661-3pを同定した。これは、感染や免疫逃避において重要な調節機構である可能性を示唆している。

ABSTRACT

The outbreak of COVID-19 caused by SARS-CoV-2 has rapidly spread worldwide and has caused over 1,400,000 infections and 80,000 deaths. There are currently no drugs or vaccines with proven efficacy for its prevention and little knowledge was known about the pathogenicity mechanism of SARS-CoV-2 infection. Previous studies showed both virus and host-derived MicroRNAs (miRNAs) played crucial roles in the pathology of virus infection. In this study, we use computational approaches to scan the SARS-CoV-2 genome for putative miRNAs and predict the virus miRNA targets on virus and human genome as well as the host miRNAs targets on virus genome. Furthermore, we explore miRNAs involved dysregulation caused by the virus infection. Our results implicated that the immune response and cytoskeleton organization are two of the most notable biological processes regulated by the infection-modulated miRNAs. Impressively, we found hsa-miR-4661-3p was predicted to target the S gene of SARS-CoV-2, and a virus-encoded miRNA MR147-3p could enhance the expression of TMPRSS2 with the function of strengthening SARS-CoV-2 infection in the gut. The study may provide important clues for the mechisms of pathogenesis of SARS-CoV-2.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2ゲノムに由来する潜在的miRNAを計算スクリーニング法により同定すること。
• ウイルス由来および宿主由来miRNAの標的遺伝子を、ウイルスゲノムおよびヒトゲノム上で予測すること。
• 感染に伴うmiRNAの不均衡が宿主細胞内シグナル経路に与える影響を調査すること。
• SARS-CoV-2病原性において特定のmiRNA–標的遺伝子相互作用が果たす機能的意義を明らかにすること。
• 疾患進行のバイオマーカーまたは治療標的として有用な可能性のある候補miRNAを同定すること。

提案手法

• SARS-CoV-2ゲノムをスキャンし、ハートピン構造を示す潜在的miRNA配列を同定するための計算アルゴリズムを用いた。
• 標的予測ツールを用いて、SARS-CoV-2およびヒトのトランスクリプトーム上でのmiRNA標的を予測した。
• ウイルス感染時の宿主miRNA発現データを統合し、不均衡のパターンを評価した。
• miRNA標的遺伝子に対して機能的エントリッチメント解析を実施し、有意に多く関与する生物学的プロセスを同定した。
• キーマイRNA–標的相互作用の妥当性を、インシリコ予測および文献支援を用いて検証した。
• ウイルス侵入および免疫調節に関与すると予測されるmiR-4661-3pおよびMR147-3pに注目し、詳細なメカニズム解明を実施した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2ゲノムに由来するmiRNAは何か。また、それらの潜在的標的は何か？
• RQ2 宿主miRNAはSARS-CoV-2ゲノムとどのように相互作用するか。感染時に不均衡を示すmiRNAは何か？
• RQ3 感染に影響を受けるmiRNAが標的にする遺伝子群において、有意に豊富に存在する生物学的プロセスは何か？
• RQ4 特定のmiRNAは、宿主遺伝子またはウイルス遺伝子の調節によってSARS-CoV-2感染性を増強または抑制できるか？
• RQ5 miR-4661-3pおよびMR147-3pがSARS-CoV-2病原性の文脈で果たす機能的意義は何か？

主な発見

• ハートピン構造を示すウイルス由来miRNA（MR147-3p）が、ヒトTMPRSS2遺伝子の発現を促進すると予測された。TMPRSS2はウイルスの宿主細胞への侵入を促進する。
• 宿主由来miRNA hsa-miR-4661-3pがSARS-CoV-2スパイク（S）遺伝子を標的にすると予測された。これは、抗ウイルス的メカニズムの可能性を示唆している。
• 感染に影響を受けるmiRNAが調節する遺伝子群において、免疫応答および細骨格の組織化が最も有意にエントリッチされた生物学的プロセスであった。
• 本研究では、MR147-3pがTMPRSS2の上昇により腸管におけるSARS-CoV-2感染の促進に寄与すると同定された。
• 機能的解析から、miRNAによる遺伝子調節が感染時における免疫逃避および細骨格の再編に寄与する可能性が示された。
• 本研究の結果から、ウイルス由来および宿主由来miRNAが、宿主遺伝子の調節およびウイルスの免疫逃避機構を通じて、SARS-CoV-2の病原性を調節する重要な役割を果たしていることが示唆された。