[論文レビュー] Improving power of genetic association studies by extreme phenotype sampling: a review and some new results

Thea Bjørnland, Anja Bye+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 5, 2017

Genetic and phenotypic traits in livestock被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、最も極端な形質値を示す個体のみを遺伝子型決定する極端な形質型サンプリングを用いた遺伝的関連解析における尤度に基づく推論手法を提案する。この設計が、特に共通バリアント効果や遺伝子×環境相互作用の検出において、ランダムサンプリングに比べて統計的パワーを顕著に向上させられることを示しているが、サンプリング戦略や形質分布の違いによって性能は変動する。

ABSTRACT

Extreme phenotype sampling is a selective genotyping design for genetic association studies where only individuals with extreme values of a continuous trait are genotyped for a set of genetic variants. Under financial or other limitations, this design is assumed to improve the power to detect associations between genetic variants and the trait, compared to randomly selecting the same number of individuals for genotyping. Here we present extensions of likelihood models that can be used for inference when the data are sampled according to the extreme phenotype sampling design. Computational methods for parameter estimation and hypothesis testing are provided. We consider methods for common variant genetic effects and gene-environment interaction effects in linear regression models with a normally distributed trait. We use simulated and real data to show that extreme phenotype sampling can be powerful compared to random sampling, but that this does not hold for all extreme sampling methods and situations.

研究の動機と目的

• 極端な形質型の個体のみが遺伝子型決定される状況における遺伝的関連解析のための堅牢な統計的手法の開発。
• 現実的な遺伝的および形質の仮定のもとで、極端な形質型サンプリングがランダムサンプリングに比べてパワーを向上させるかどうかの評価。
• 正規分布する形質において、共通バリアント効果と遺伝子×環境相互作用を両方扱えるように尤度ベースのモデルを拡張。
• 極端な形質型サンプリング設計下でのパラメータ推定および仮説検定のための計算ツールの提供。
• 極端な形質型サンプリングがランダムサンプリングを上回る統計的パワーを示す条件の特定。

提案手法

• 選択メカニズムをパラメータ推定に組み込むように調整された、極端な形質型サンプリング設計に特化した尤度モデルの構築。
• サンプリング計画下で遺伝的効果および遺伝子×環境相互作用を評価するため、尤度比検定およびスコア検定の適用。
• 切断されたサンプリング分布に起因する計算の非効率性を克服するため、数値最適化技術を用いてモデルパラメータを効率的に推定。
• 統計的効率を維持するため、尤度関数に形質の正規性仮定を組み込み。
• 極端なサンプリングフレームワーク下で、遺伝的バリアントと環境要因の間の相互作用項を含む標準的線形回帰モデルの適応。
• 既知の遺伝的効果を有するシミュレートデータと実世界の遺伝データを用いて、実効的性能の妥当性を検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 極端な形質型サンプリングは、ランダムサンプリングに比べて遺伝的関連の検出における統計的パワーを向上させるか？
• RQ2 異なるサンプリング戦略（例：上位・下位10%、20%）が、関連検定のパワーと正確性にどのように影響するか？
• RQ3 尤度ベースの推論手法は、極端な形質型サンプルに適用された場合に、適切な第一種過誤率とパワーを維持できるか？
• RQ4 遺伝子×環境相互作用の検出性能は、極端なサンプリング設計とランダムサンプリング設計とでどのように異なるか？
• RQ5 理論的期待に反して、極端な形質型サンプリングがパワー向上をもたらさない条件は何か？

主な発見

• 極端な形質型サンプリングは、特に形質が正規分布している場合、ランダムサンプリングに比べて共通バリアント効果の検出における統計的パワーを顕著に向上させる。
• パワーの向上は、極端なサンプリング割合が中程度のとき（例：形質分布の上位および下位10–20%）に最も顕著である。
• 尤度ベースの推論手法は、極端なサンプリング設計下でも適切な第一種過誤率を維持し、妥当な統計的推論を可能にする。
• 遺伝子×環境相互作用効果は、極端な形質型サンプリングを用いることで、特に相互作用効果サイズが中程度のとき、より高いパワーで検出可能である。
• しかし、形質分布が正規性から逸脱している場合、またはサンプリング割合が極端に狭いか広いかになると、パワーの向上は減少または消失する。
• この手法の性能は、サンプリング閾値および形質の分散構造の選択に敏感であることが示され、慎重な設計計画の重要性が強調される。