[論文レビュー] In-silico Feedback Control of a MIMO Synthetic Toggle Switch via Pulse-Width Modulation

Agostino Guarino, Davide Fiore+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 15, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用数 13

ひとこと要約

本論文は、パルス幅変調（PWM）入力を用いて、MIMOの合成トグルスイッチを中間的な遺伝子発現レベルに安定化させるための2つのフィードバック制御戦略—モデルベースのPI-PWMおよびゼロ平均ダイナミクス（ZAD）—を提案する。トグルスイッチの平均化モデルを活用することで、制御器はリアルタイムでドットデューティを動的に調整し、集団全体の整合性と耐障害性を達成する。特に、拡散遅延が存在する条件下では、PI-PWMアプローチがZADを上回る性能を示す。

ABSTRACT

The synthetic toggle switch, first proposed by Gardner & Collins [1] is a MIMO control system that can be controlled by varying the concentrations of two inducer molecules, aTc and IPTG, to achieve a desired level of expression of the two genes it comprises. It has been shown [2] that this can be accomplished through an open-loop external control strategy where the two inputs are selected as mutually exclusive periodic pulse waves of appropriate amplitude and duty-cycle. In this paper, we use a recently derived average model of the genetic toggle switch subject to these inputs to synthesize new feedback control approaches that adjust the inputs duty-cycle in real-time via two different possible strategies, a model based hybrid PI-PWM approach and a so-called Zero-Average dynamics (ZAD) controller. The controllers are validated in-silico via both deterministic and stochastic simulations (SSA) illustrating the advantages and limitations of each strategy

研究の動機と目的

• 開ループ制御の限界を是正し、合成トグルスイッチを中間発現レベルに安定化すること。
• リアルタイムでPWMドットデューティを動的に調整するフィードバック制御戦略を開発し、耐障害性と整合性を向上させること。
• モデルベース制御およびZAD制御アプローチの有効性を決定論的および確率的（in-silico）環境で検証すること。
• 誘導体の拡散ダイナミクスが制御器性能に与える影響を調査すること。
• 周期的かつ相補的な入力を用いて、in-vivoにおける合成遺伝子回路の外部制御フレームワークを提供すること。

提案手法

• トグルスイッチの準定常状態平均モデルを用いて、フィードバック制御則を導出する。
• 蛍光強度の集団平均からのフィードバックに基づき、ドットデューティを調整するPI-PWM制御器を採用する。
• 状態変数の平均偏差をゼロに保つために、PWM入力設計を用いてゼロ平均ダイナミクス（ZAD）制御器を適用する。
• 各制御周期における状態ダイナミクスの区分線形近似を用いて、ドットデューティ式を導出する。
• 誘導体の拡散ダイナミクスを含む・含まない条件下で、決定論的および確率的（SSA）シミュレーションにより制御器を検証する。
• 集団の分散、収束速度、モデル不確実性に対する耐障害性の観点から、性能を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 PWMドットデューティ調整によるフィードバック制御は、2つの安定平衡点を避けて、合成トグルスイッチを中間発現レベルに安定化させることができるか？
• RQ2 モデルベースのPI-PWM制御器は、開ループ制御や平均値のみを用いる制御と比較して、どのように集団の整合性を向上させるか？
• RQ3 誘導体の拡散ダイナミクスが導入された場合、ZAD制御器の性能にどのような制限が生じるか？
• RQ4 拡散遅延の明示的モデル化がなければ、ZAD制御器は安定性と正確性を維持できるか？
• RQ5 内在的な生化学的ノイズと集団の不均一性は、制御器の耐障害性にどのように影響を与えるか？

主な発見

• PI-PWMフィードバック制御器は、確率的ノイズが存在する中でも、低集団分散で所望の中途発現レベルにトグルスイッチを効果的に誘導する。
• PI-PWM戦略は17個の細胞から成る集団においても整合性を維持し、標準偏差を低く保つ。これに対して、平均値のみを用いるPI制御器では集団の分裂が生じる。
• 拡散ダイナミクスが存在しない場合には、ZAD制御器が正確な制御を達成する。決定論的および確率的シミュレーションの両方で、安定した収束が確認された。
• 拡散ダイナミクスを含めた場合、ZAD制御器はモデル化されていない遅延の影響により性能を維持できず、システムダイナミクスへの感受性が顕著に現れた。
• 現実的な生物学的遅延が存在する条件下では、モデルベースのPI-PWMアプローチがZADを上回る耐障害性を示し、in-vivo応用において優位であると考えられる。
• 両制御器とも、周期的かつ相補的なPWM入力を用いて、合成遺伝子回路の安定的かつ整合的な制御が可能であることを示した。