[論文レビュー] In silico high-resolution whole lung model to predict the locally delivered dose of inhaled drugs

Maximilian J. Grill, Jonas Biehler+9 more|arXiv (Cornell University)|Jul 7, 2023

Inhalation and Respiratory Drug Delivery被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、高解像度のインシリコ全肺モデルを提示し、高分解能CTスキャンから得られる患者特異的気道幾何学的形状を用いて、吸入薬の沈着を正確に予測する空気の流れと粒子輸送をシミュレートする。このモデルは、10例の臨床的症例において、体内SPECT/CTデータと強く相関（ρ = 0.91）を示し、気道の導入部と呼吸領域の区別を含め、領域的および葉状の沈着割合を正確に予測可能であり、疾患比較のための体積正規化指標を用いる。

ABSTRACT

The big crux with drug delivery to human lungs is that the delivered dose at the local site of action is unpredictable and very difficult to measure, even a posteriori. It is highly subject-specific as it depends on lung morphology, disease, breathing, and aerosol characteristics. Given these challenges, computational approaches have shown potential, but have so far failed due to fundamental methodical limitations. We present and validate a novel in silico model that enables the subject-specific prediction of local aerosol deposition throughout the entire lung. Its unprecedented spatiotemporal resolution allows to track each aerosol particle anytime during the breathing cycle, anywhere in the complete system of conducting airways and the alveolar region. Predictions are shown to be in excellent agreement with in vivo SPECT/CT data for a healthy human cohort. We further showcase the model's capabilities to represent strong heterogeneities in diseased lungs by studying an IPF patient. Finally, high computational efficiency and automated model generation and calibration ensure readiness to be applied at scale. We envision our method not only to improve inhalation therapies by informing and accelerating all stages of (pre-)clinical drug and device development, but also as a more-than-equivalent alternative to nuclear imaging of the lungs.

研究の動機と目的

• 吸入薬の沈着を正確に予測できる、患者特異的で高解像度の全人類肺のコンピュータモデルの開発。
• 粒子サイズ、呼吸パターン、キャリアガスのパラメトリック変動を含む制御された臨床研究からの高品質な体内SPECT/CTデータと、モデルの妥当性を検証すること。
• 気道の導入部と呼吸領域を含む解剖学的に明確な領域における沈着を、疾患モデリングのための体積正規化指標を用いて定量すること。
• 個別化された吸入療法設計を支援するため、地域的薬物送達パターンのシミュレーションベースの予測を可能にすること。

提案手法

• 患者特異的肺および気道幾何学的形状は、先行する臨床研究からのセグメンテーションマスクを用いて、高分解能CTスキャンから再構築された。
• 再帰的空間充填ツリー成長アルゴリズムを用いて、CT分解能を超えて気道木を拡張し、患者特異的／形態論的両方の気道モデルを生成した。
• 物理ベースのシミュレーションにより、肺組織の変形をリブケージおよび横隔膜力学と結合させることで、一時的空気流れを記述する次元削減型ナビエ-ストークス方程式を解いた。
• ラグランジュ粒子追跡法を用いて、慣性インパクション、沈降、および遮断を考慮した吸入粒子輸送と沈着をシミュレートした。
• バリデーションコhortからの体内イメージングおよび肺量測定データを用いて、気道、肺胞、および胸部壁の材料特性をキャリブレーションした。
• 沈着は葉、気道生成、および亜領域（導入部 vs. 呼吸領域）ごとに定量され、比較的分析のための体積正規化沈着割合が用いられた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高解像度で患者特異的なインシリコ肺モデルは、多様な呼吸パターンや粒子サイズにおいて、地域的吸入薬の沈着を正確に予測できるか？
• RQ2 健康被験者において、シミュレートされた沈着は体内SPECT/CT測定値とどの程度相関するか？
• RQ3 臨床的イメージングの分解能制限を考慮すると、導入部気道と呼吸領域の沈着をモデルがどの程度区別できるか？
• RQ4 体積正規化沈着割合は、健康な肺領域と病変領域における薬物送達の意味のある比較を可能にするか？
• RQ5 異なる解剖学的亜ドメインにおいて、質量割合の誤分配の予測精度はどの程度か？

主な発見

• 全10例のバリデーション症例および20の肺領域（左および右）において、予測された沈着割合と体内測定値との間にピアソン相関係数ρ = 0.91を達成した。
• 葉状沈着割合の中央値誤差は0.025（IQR: 0.015–0.040）であり、地域的薬物送達予測の高い正確性を示した。
• 体積正規化沈着割合により、健康な肺亜領域と病変領域間の吸入粒子沈着パターンの信頼性ある比較が可能になり、サイズ差バイアスを克服した。
• モデルは、導入部気道と呼吸領域の沈着を明確に区別でき、シミュレートされたCADF（導入部気道沈着割合）は、シンチグラフィによる24時間の除去データと強く相関（ρ = 0.85）を示した。
• 粒子沈着は気道生成ごとに定量され、大部分の沈着が最初の6〜8生成で発生していることが判明し、粒子サイズおよび呼吸パターンによる顕著な変動が認められた。
• モデルは、粒子サイズ（MMAD: 3.1–5.7 µm）および潮量（600–1000 mL）の異なる条件下でも、一貫した予測性能を示し、強固な性能を示した。