[論文レビュー] Increasing stability and interpretability of gene expression signatures

Anne-Claire Haury, Laurent Jacob+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 18, 2010

Gene expression and cancer classification参考文献 13被引用数 9

ひとこと要約

本稿では、生物学的遺伝子ネットワークを介して選択された遺伝子の連結性を強制することで、遺伝子発現シグネチャの解釈可能性と安定性を向上させる、グラフラッソに基づく手法を提案する。この手法により、予測精度を損なわずに生物学的に整合性のあるクラスタ化されたシグネチャ（例：リボソームおよび細胞周期経路）が得られ、標準的なラッソ手法に比べて解釈可能性が著しく向上する。

ABSTRACT

Motivation : Molecular signatures for diagnosis or prognosis estimated from large-scale gene expression data often lack robustness and stability, rendering their biological interpretation challenging. Increasing the signature's interpretability and stability across perturbations of a given dataset and, if possible, across datasets, is urgently needed to ease the discovery of important biological processes and, eventually, new drug targets. Results : We propose a new method to construct signatures with increased stability and easier interpretability. The method uses a gene network as side interpretation and enforces a large connectivity among the genes in the signature, leading to signatures typically made of genes clustered in a few subnetworks. It combines the recently proposed graph Lasso procedure with a stability selection procedure. We evaluate its relevance for the estimation of a prognostic signature in breast cancer, and highlight in particular the increase in interpretability and stability of the signature.

研究の動機と目的

• 高次元データから導出される従来の遺伝子発現シグネチャの低安定性および低解釈可能性を改善すること。
• 事前に定義された遺伝子ネットワーク内でのシグネチャ遺伝子の連結性を強制することで、生物学的解釈可能性を向上させること。
• 安定性選択を用いて、データセットの摂動に対して安定したシグネチャを向上させること。
• 予測精度を維持しつつ、生物学的関連性および耐性を高めたシグネチャの構築を図ること。

提案手法

• 本手法は、生物学的遺伝子ネットワーク内で連結する遺伝子の選択を促進するグラフベースのペナルティをラッソ回帰に組み込むことで拡張されている。
• グラフラッソ手順を用いることで、孤立した遺伝子ではなく、密に接続されたサブネットワークから成るシグネチャが促進される。
• 安定性選択は、繰り返し訓練データの部分集合を抽出し、特徴選択の結果を集約することで耐性を高める。
• 最終的なシグネチャは、複数の部分集合で一貫して選択された遺伝子に基づいて選ばれ、安定性が向上する。
• 本手法は凸最適化問題として定式化されており、一意の解が得られ、効率的に計算可能である。
• 本手法は、タンパク質-タンパク質相互作用などの事前生物学的知識を、グラフ構造を通じて特徴選択をガイドする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 特徴選択に生物学的遺伝子ネットワークを統合することで、遺伝子発現シグネチャの解釈可能性が向上するか。
• RQ2 グラフラッソと安定性選択を組み合わせることで、データセットの摂動に対してシグネチャの安定性が向上するか。
• RQ3 このような手法により、予測性能の低下を伴わずに生物学的に意味のあるサブネットワーク（例：経路）が得られるか。
• RQ4 標準ラッソと比較して、得られたシグネチャは連結性、生物学的整合性、耐性の観点でどのように異なるか。

主な発見

• グラフラッソと安定性選択を組み合わせた手法により、60遺伝子のシグネチャが得られ、2つの主要な連結成分を示した。1つはリボソームタンパク質およびDNA修復関連遺伝子（例：RAD51、RAD50、BRCA1/2）が豊富に含まれ、もう1つは細胞周期調節因子（例：E2F1、CCNB2、CDC25B）が豊富に含まれていた。
• これに対して、標準ラッソのシグネチャはほとんどが孤立した遺伝子で構成されており、リボソーム遺伝子4つの小さな連結成分しか持たず、生物学的解釈がより困難であった。
• グラフラッソのシグネチャは、特に20〜60遺伝子のシグネチャにおいて、より高い連結インデックスを示し、強いネットワーククラスタリングを示した。
• 本手法はラッソと同等の予測精度を維持しており、解釈可能性と安定性の向上が性能の低下を伴わずに実現されたことを示した。
• 改善が見られたものの、乳がんのサブタイプ（例：ベースアル・タイプ対リュミナル・タイプ）に起因する生物学的ヘテロジニアシティのため、データのfold間でのシグネチャ不安定性は依然として残存していた。
• 結果から、単一の普遍的な安定シグネチャが存在しない可能性があるものの、ネットワーク制約付きのシグネチャは、機能的解析に適した生物学的に意味のあるモジュールを明らかにする可能性を示している。