[論文レビュー] Individual-based and continuum models of phenotypically heterogeneous growing cell populations

Fiona R. Macfarlane, Xinran Ruan+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 14, 2022

Mathematical Biology Tumor Growth被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、増殖および移動速度にばらつきを持つ表現型的に多様な成長細胞集団を、表現型的構造化変数を介して個別的（IB）にモデル化する。非局所的連続体PDEを決定的極限として形式的に導出しており、大規模集団の状態ではIBとPDEシミュレーションの間で優れた定量的整合性を示している一方、低細胞数の状況では人口統計的確率的ゆらぎに起因する乖離を明らかにしている。

ABSTRACT

Existing studies comparing individual-based models of growing cell populations and their continuum counterparts have mainly focused on homogeneous populations, in which all cells have the same phenotypic characteristics. However, significant intercellular phenotypic variability is commonly observed in cellular systems. Therefore, we develop here an individual-based model for the growth of phenotypically heterogeneous cell populations. In this model, the phenotypic state of each cell is described by a structuring variable that captures intercellular variability in cell proliferation and migration rates. The model tracks the spatial evolutionary dynamics of single cells, which undergo pressure-dependent proliferation, heritable phenotypic changes and directional movement in response to pressure differentials. We formally show that the continuum limit of this model comprises a non-local partial differential equation for the cell population density, which generalises earlier models of growing cell populations. Results of the individual-based model illustrate how proliferation-migration tradeoffs shaping the evolution of single cells can lead to the formation of travelling waves at the population level where highly-mobile cells locally dominate at the invasive front, while more-proliferative cells are found at the rear. We demonstrate that there is an excellent quantitative agreement between these results and the results of numerical simulations and formal travelling-wave analysis of the continuum model, when sufficiently large cell numbers are considered. We provide numerical evidence of scenarios in which the predictions of the two models may differ due to demographic stochasticity, which cannot be captured by the continuum model. This indicates the importance of integrating individual-based and continuum approaches when modelling the growth of phenotypically heterogeneous cell populations.

研究の動機と目的

• 増殖および移動速度にばらつきを持つ表現型的に多様な細胞集団を、個別的（IB）アプローチを用いてモデル化すること。
• IBモデルの決定的連続体極限を非局所的偏微分方程式（PDE）として形式的に導出すること。
• 数値シミュレーションおよび移動波解析を用いて、IBモデルと導出されたPDEモデルのダイナミクスを比較すること。
• IBモデルとPDEモデルが一致または乖離する条件、特に人口統計的確率的ゆらぎに起因する要因を同定すること。
• 個別的モデルと連続体モデルを統合することで、成長細胞集団における複雑な空間時間的ダイナミクスを研究するための有効性を示すこと。

提案手法

• 各細胞を増殖および移動速度のばらつきを捉える表現型的状態変数を有する個別的エージェントとしてモデル化する。
• 物理的空間および表現型的状態空間における離散時間の分岐的ランダムウォークを実装し、圧力依存の増殖および方向性移動を組み込む。
• 遺伝的表現型変化を用いて、単一細胞レベルでの進化的ダイナミクスをモデル化する。
• 漸近的および極限処理を適用して決定的連続体極限を導出し、細胞集団密度のための非局所的PDEを導出する。
• 異なる集団サイズにおけるIBモデルの数値シミュレーションを実施し、PDEの数値解および形式的移動波解析と照合する。
• 化学種（栄養素や走化性物質など）を含むハイブリッドモデルの可能性を探るため、ハイブリッドモデリング手法を統合する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 増殖および移動速度における表現型的多様性が、成長細胞集団の顕在的空間的ダイナミクスにどのように影響を与えるか？
• RQ2 IBモデルから導出された決定的連続体PDEが、IBモデルで観察された集団レベルのダイナミクスをどの程度正確に再現できるか？
• RQ3 IBモデルとPDEモデルが乖離するパラメータ領域は何か？また、人口統計的確率的ゆらぎは、これらの乖離にどのような役割を果たすか？
• RQ4 導出された非局所的PDEモデルは、前線に高能動的細胞が、後方に増殖能の高い細胞が集積するような、空間的に構造化された表現型を有する移動波の形成を捉えられるか？
• RQ5 個別的モデルと連続体モデルのアプローチをどのように統合することで、表現型的に多様な細胞集団のモデルの強靭性および生物学的妥当性を向上させられるか？

主な発見

• IBモデルは、高能動的細胞が侵襲的前線を支配し、より増殖能の高い細胞が後方に蓄積する移動波の形成を、膠芽腫における観察と整合的に再現した。
• 十分に大きな細胞数を用いた場合、IBモデルの数値シミュレーションと、導出された非局所的PDEモデルの数値解および形式的移動波解析との間で、優れた定量的整合性が確認された。
• 低細胞数の状況では、人口統計的確率的ゆらぎに起因するIBモデルとPDEモデルの乖離が生じ、決定的PDEではこれを捉えることができない。
• 形式的導出により、IBモデルの連続体極限が非局所的PDEであることが確認され、以前のモデルを表現型的多様性の状況に一般化した。
• 大規模集団の状況では、IBモデルとその連続体対応モデルは一貫しており、PDEを平均場近似として用いることの妥当性が裏付けられた。
• 本フレームワークは、高次元空間、不規則な格子、非格子空間表現、および化学種を含むハイブリッドモデルへの応用が可能である。