[論文レビュー] Inference of Admixture Parameters in Human Populations Using Weighted Linkage Disequilibrium

Po‐Ru Loh, Mark Lipson+5 more|arXiv (Cornell University)|Nov 1, 2012

Forensic and Genetic Research参考文献 35被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、リファレンス集団への依存を軽減するように設計された重み付き連鎖不平衡（LD）統計を用いた新規手法ALDERを紹介する。この手法は、従来の形式的検定で見逃された交雑のイベントを検出可能であり、HGDP集団（中央アフリカのピグミー、サルデーニア、日本人を含む）における比較的LD曲線解析を通じて系統発生的関係を明らかにする。

ABSTRACT

Long-range migrations and the resulting admixtures between populations have been important forces shaping human genetic diversity. Most existing methods for detecting and reconstructing historical admixture events are based on allele frequency divergences or patterns of ancestry segments in chromosomes of admixed individuals. An emerging new approach harnesses the exponential decay of admixture-induced linkage disequilibrium (LD) as a function of genetic distance. Here, we comprehensively develop LD-based inference into a versatile tool for investigating admixture. We present a new weighted LD statistic that can be used to infer mixture proportions as well as dates with fewer constraints on reference populations than previous methods. We define an LD-based three-population test for admixture and identify scenarios in which it can detect admixture events that previous formal tests cannot. We further show that we can uncover phylogenetic relationships among populations by comparing weighted LD curves obtained using a suite of references. Finally, we describe several improvements to the computation and fitting of weighted LD curves that greatly increase the robustness and speed of the calculations. We implement all of these advances in a software package, ALDER, which we validate in simulations and apply to test for admixture among all populations from the Human Genome Diversity Project (HGDP), highlighting insights into the admixture history of Central African Pygmies, Sardinians, and Japanese.

研究の動機と目的

• ヒト集団における交雑パラメータを推定する、リファレンスに依存しない強固な手法の開発。
• 広範なリファレンス集団データを必要とする従来手法の限界を克服すること。
• 形式的祖先検定が特定できない交雑イベントの検出。
• 比較的LD曲線解析を通じた集団の系統発生的関係の推定。
• 重み付きLD曲線のフィッティングにおける計算効率と頑健性の向上。

提案手法

• 遺伝的距離にわたる情報量の多いLD減衰パターンに注目した新しい重み付きLD統計の導入。
• LD減衰に基づく三集団検定を採用し、特に従来の形式的検定が失敗する状況でも交雑を検出可能に。
• 系統発生的推定のための比較的LD曲線を生成するリファレンス集団のスイートを用いる。
• 観測データへの重み付きLD曲線のフィッティングを高速化・安定化する最適化手法の適用。
• スケーラブルで高精度な推定を実現するため、すべての手法をALDERソフトウェアパッケージに実装。
• 広範なシミュレーションとHGDP集団データへの応用を通じたアプローチの妥当性の検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 重み付きLDは、リファレンス集団の要件を最小限に抑えて交雑割合と交雑日を推定するために利用可能か？
• RQ2 LDに基づく三集団検定は、形式的祖先検定が見逃す状況で、どのような場面で交雑を検出できるか？
• RQ3 重み付きLD曲線は、ヒト集団間の系統発生的関係を明らかにできるか？
• RQ4 従来手法と比較して、LD曲線のフィッティングにおける計算効率と頑健性はどのように異なるか？
• RQ5 HGDP集団にALDERを適用することで、ヒトの交雑史に関するどのような知見が得られるか？

主な発見

• ALDERは中央アフリカのピグミー集団において交雑を効果的に検出し、複数回の遺伝子流動イベントを含む複雑な歴史を明らかにした。
• サルデーニア集団に対しても交雑を同定し、北アフリカまたは近東由来の遺伝的寄与が以前に認識されていなかった可能性を示唆した。
• 日本人集団に対してもALDERは交雑を検出でき、本土東アジアからの歴史的遺伝子流動に加え、追加の寄与源の可能性を支持した。
• 重み付きLDアプローチにより、限定的または不完全なリファレンスパネルでも、交雑日と割合の正確な推定が可能となった。
• 比較的LD曲線解析により、HGDP集団間で明確な系統発生的パターンが明らかとなり、推定された集団関係を裏付けた。
• ALDERにおける計算上の改善により、処理速度と頑健性が顕著に向上し、大規模な集団遺伝学的解析が可能になった。