[論文レビュー] Inference on Average Treatment Effect under Minimization and Other Covariate-Adaptive Randomization Methods

Ting Ye, Yanyao Yi+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 19, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 37被引用数 15

ひとこと要約

本稿は、最小化を含む共変量適応的ランダム化の下での平均処置効果のモデルフリー推定法を提案する。共変量に基づく層別化と、ランダム化に使用されなかった共変量の追加調整を含む。すべての主要なランダム化手法において、漸近的正規性と一貫した分散推定が確立され、漸近的分布がランダム化手法に依存しないことが示され、モデルの仮定やランダム化メカニズムの知識なしに有効な推論が可能になる。

ABSTRACT

Covariate-adaptive randomization schemes such as the minimization and stratified permuted blocks are often applied in clinical trials to balance treatment assignments across prognostic factors. The existing theoretical developments on inference after covariate-adaptive randomization are mostly limited to situations where a correct model between the response and covariates can be specified or the randomization method has well-understood properties. Based on stratification with covariate levels utilized in randomization and a further adjusting for covariates not used in randomization, in this article we propose several estimators for model free inference on average treatment effect defined as the difference between response means under two treatments. We establish asymptotic normality of the proposed estimators under all popular covariate-adaptive randomization schemes including the minimization whose theoretical property is unclear, and we show that the asymptotic distributions are invariant with respect to covariate-adaptive randomization methods. Consistent variance estimators are constructed for asymptotic inference. Asymptotic relative efficiencies and finite sample properties of estimators are also studied. We recommend using one of our proposed estimators for valid and model free inference after covariate-adaptive randomization.

研究の動機と目的

• 共変量適応的ランダム化、特に最小化の後で有効な統計的推論が不十分であるという問題に対処すること。
• モデルの誤指定に強く、ランダム化メカニズムの知識を必要としない推定法を開発すること。
• 最小化を含むすべての一般的な共変量適応的ランダム化スキームにおいて、平均処置効果の漸近的正規性と有効な信頼区間を保証すること。
• 正しいモデル仕様に依存しない信頼性の高い推論を可能にする一貫した分散推定法を提供すること。

提案手法

• ランダム化に使用された共変量による層別化と、ランダム化に使われなかった共変量の追加調整に基づく、3つの推定法（$\widehat{\theta}$, $\widehat{\theta}_B$, および $\widehat{\theta}_A$）を提案する。
• 共変量を一般化回帰で調整することで、ランダム化に含まれない共変量の影響を補正し、推定の効率性とロバスト性を向上させる。
• 最小化を含むすべての主要な共変量適応的ランダム化スキームにおいて、推定法の漸近的正規性を確立した。これは、これまで理論的裏付けが不足していた分野である。
• 適応的ランダム化によって生じる異分散性や依存性に対してもロバストな一貫した分散推定法を導出する。
• 推定法の漸近的分布が異なるランダム化手法に依存しないことを示し、統一的な推論が可能になることを示した。
• 実データ（サッカー怪我予防試験）を用いた応用により、実践的性能を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 最小化および他の共変量適応的ランダム化スキームの後でも、平均処置効果に対する有効なモデルフリー推論が可能か？
• RQ2 提案された推定法は、最小化を含むすべての一般的な適応的ランダム化手法において、漸近的正規性と有効な信頼区間を維持するか？
• RQ3 推定法の漸近的分布はランダム化スキームの選択に依存せず、統一的な推論が可能か？
• RQ4 共変量適応的デザイン下で、提案された推定法は従来の推定法と比較して、効率性および有限標本性能に優れているか？
• RQ5 モデルの誤指定や適応的ランダム化メカニズムにロバストな一貫した分散推定法を構築できるか？

主な発見

• 提案された推定法 $\widehat{\theta}$, $\widehat{\theta}_B$, および $\widehat{\theta}_A$ は、最小化を含むすべての主要な共変量適応的ランダム化スキームにおいて漸近的正規性を達成する。
• 推定法の漸近的分布はランダム化手法に依存せず、使用された具体的なスキームに関わらず一貫した推論が可能である。
• すべてのシミュレーション設定および標本サイズにおいて、95％信頼区間の被覆確率は名目水準（例：94.0％〜95.5％）に近く維持される。
• 推定法は低バイアス（例：ほとんどの場合で0.01未満）を示し、良好な効率性を示す。一部の設定では $\widehat{\theta}_A$ がわずかに優れた性能を示す。
• 実データ解析において、妥当な効果推定値と有効なp値（例：医師対プラセボのp = 0.015）が得られ、実用的有用性が裏付けられた。
• 8段階の1:2:2割り当てにおいて、1つの層別処置組み合わせあたりの期待患者数は10以上を維持しており、高次元設定下でも十分なバランスが保たれている。