[論文レビュー] Inferring a Continuous Distribution of Atom Coordinates from Cryo-EM Images using VAEs

Dan Rosenbaum|arXiv (Cornell University)|Jun 26, 2021

Advanced Electron Microscopy Techniques and Applications参考文献 24被引用数 31

ひとこと要約

この論文は、完全にエンドツーエンドの variational autoencoder フレームワークを導入し、連続分布の原子レベルのタンパク質構造を cryo-EM 粒子画像から直接再構成する。構造と姿勢を別々の潜在空間でエンコードし、微分可能な cryo-EM レンダラーを介して原子座標をレンダリングする。

ABSTRACT

Cryo-electron microscopy (cryo-EM) has revolutionized experimental protein structure determination. Despite advances in high resolution reconstruction, a majority of cryo-EM experiments provide either a single state of the studied macromolecule, or a relatively small number of its conformations. This reduces the effectiveness of the technique for proteins with flexible regions, which are known to play a key role in protein function. Recent methods for capturing conformational heterogeneity in cryo-EM data model it in volume space, making recovery of continuous atomic structures challenging. Here we present a fully deep-learning-based approach using variational auto-encoders (VAEs) to recover a continuous distribution of atomic protein structures and poses directly from picked particle images and demonstrate its efficacy on realistic simulated data. We hope that methods built on this work will allow incorporation of stronger prior information about protein structure and enable better understanding of non-rigid protein structures.

研究の動機と目的

• cryo-EMデータにおける構造の異質性を、離散状態を超えて回復する動機づけ。
• ノイズの多い2D投影から原子構造の分布を推定するエンドツーエンドの深層学習モデルを提案する。
• 訓練のために、原子座標をシミュレートされたEM画像へマッピングする微分可能レンダラーを組み込む。
• 再構成を正則化するために、結合長や幾何学などの明示的な原子空間事前知識を組み込む。
• 多様性の回復と連続潜在表現を示すために、シミュレートデータ上で評価する。

提案手法

• 原子座標からEM画像への画像形成を微分可能レンダラーでモデル化する。
• 構造と向きの分離を図るため、conformation (32-d) と pose (32-d) の2つの潜在空間を持つ variational autoencoder を使用する。
• 潜在サンプルを、ベースとなるconformationに対するデルタ backbone フレーム（residueごとの pose）にデコードする。
• デコードされた原子配置を平均画像へレンダリングし、観測ノイズをモデル化する。
• 各画像につき複数の後方zをサンプリングして、多峰性のカバレッジを促進するIWAEに類似した目的関数で学習する。
• 補助損失を組み込む: backbone continuity and centering losses; ローテーション行列を得るために Gram-Schmidt を用いる; バッチごとに Adam で最適化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 このVAEベースのモデルは、2D cryo-EM画像から原子タンパク質構造の連続分布を直接回復できるか。
• RQ2 潜在空間で姿勢と構成を分離することは、単一の潜在空間と比べて多峰性の構造状態の回復を改善するか。
• RQ3 微分可能レンダラーと原子空間事前知識は、画像から原子座標へのエンドツーエンド学習を可能にするか。
• RQ4 シミュレートデータ上で、どの程度多峰性の構造分布を捉えられ、制限は何か。

主な発見

• この手法は、2D 粒子画像からタンパク質の多様な状態を表現するニューラルネットワークを訓練でき、真の分布を EMD-RMSD 指標で約3.35 Åの範囲で近似する。
• 潜在空間の補間は、状態間の連続的な移行を示し、構造の連続分布を実証する。
• 姿勢と構成の潜在空間を分離し、姿勢予測を事前学習することは、退化的な解を避け、非退化的な構造再構成を可能にするのに重要である。
• 後方からの条件付きサンプリングは、高ノイズの2Dデータ下で真の分布との相関が弱くなることを示し、多くの画像にわたる共有容量の必要性を示唆する。
• シミュレートデータ上の評価は限界を認識しており、条件付き予測には部分的な成功しか得られていない一方で、無条件サンプリングでは良好な性能を示す。