[論文レビュー] Inferring disease causing genes and their pathways: A mathematical perspective

Jeethu V. Devasia, Priya Chandran|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 23被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、グラフのスプライシングと確率的ラウンドリングを用いたグラフ理論的近似アルゴリズムを提案し、分子相互作用ネットワークにおける疾患原因遺伝子および不規則に制御されている経路を同定する。エッジ重みと頂点次数に基づいてエッジおよび頂点をスプライシングすることでネットワークサイズを縮小し、高インパクト経路を同定するために確率的ラウンドリングを適用することで、ランダムウォークや電気回路モデルなどの従来手法よりも高い正確性と高速な実行が達成された。

ABSTRACT

A system level view of cellular processes for human and several organisms can be cap- tured by analyzing molecular interaction networks. A molecular interaction network formed of differentially expressed genes and their interactions helps to understand key players behind disease development. So, if the functions of these genes are blocked by altering their interactions, it would have a great impact in controlling the disease. Due to this promising consequence, the problem of inferring disease causing genes and their pathways has attained a crucial position in computational biology research. However, considering the huge size of interaction networks, executing computations can be costly. Review of literatures shows that the methods proposed for finding the set of disease causing genes could be assessed in terms of their accuracy which a perfect algorithm would find. Along with accuracy, the time complexity of the method is also important, as high time complexities would limit the number of pathways that could be found within a pragmatic time interval.

研究の動機と目的

• 大規模な分子相互作用ネットワークにおける疾患原因遺伝子および不規則に制御されている経路を同定する計算上の課題に対処する。
• ランダムウォークや電気回路モデルのような従来手法の高い時間計算量がスケーラビリティを制限するのを克服する。
• グラフスプライシングと近似アルゴリズムを統合することで、正確性と実行時間の両方を向上させる。
• ネットワークサイズを縮小しながら生物学的に関連する接続を保持することで、大規模な生物学的ネットワークの実用的解析を可能にする。
• 創薬や遺伝子治療の応用において、計算的に効率的かつ生物学的に関連性のある因果遺伝子および経路を同定する方法を提供する。

提案手法

• 分子相互作用ネットワークを用いて、因果遺伝子および経路の同定問題をグラフ理論的問題に変換する。
• エッジ重みと頂点次数に基づいて、繰り返し低重みエッジおよび最小次数頂点を削除することでグラフスプライシングを適用する。
• スプライシング中に次数が最小の頂点を効率的に特定・削除するために、最小ヒープデータ構造を用いる。
• スプライシングのしきい値を全頂点数の10%（|V|）に設定し、ネットワークを管理可能なサイズに縮小する。
• スプライシング後のグラフに確率的ラウンドリングを適用し、最も関連性の高い経路を同定し、高インパクトの因果遺伝子を選択する。
• 遺伝子発現相関（ピアソン相関）を用いてエッジ重みを割り当て、遺伝子間の相互作用強度を表現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グラフスプライシング技術は、大規模な分子相互作用ネットワークにおける疾患原因遺伝子同定の計算複雑性を顕著に低減できるか？
• RQ2 グラフスプライシングと確率的ラウンドリングを統合することで、従来手法と比較して因果遺伝子および経路推定の正確性と効率がどのように向上するか？
• RQ3 本手法は、ランダムウォークおよび電気回路ベースの手法と比較して、正確性と実行時間の両面でどの程度優れているか？
• RQ4 本手法は、既知のベンチマーク遺伝子を超えて、新規の疾患原因遺伝子を同定できるか、生物学的関連性が向上するか？
• RQ5 スプライシング中に最小ヒープを用いた頂点選択は、経路同定の品質を損なうことなく時間効率を向上させるか？

主な発見

• グラフ還元を組み込んだ提案された近似アルゴリズムは、より多くの因果遺伝子を高い正確性で同定する点で、すべてのベースライン手法を上回った。
• ベンチマークデータセットでは、1つのデータセットで4114分（2800時間以上）の実行時間を要したが、それでも電気回路法や行列逆行列法（1800時間以上）よりも効率的であった。
• 確率的ラウンドリング手法は、ランダムウォーク法やeQED法よりも多くの因果遺伝子を同定したが、後者らは高速ではあったものの正確性が低かった。
• 最小ヒープ最適化を施した手法は、1つのデータセットで8.61秒の実行時間にまで短縮され、標準的な近似アルゴリズムを著しく上回った。
• 生物学的関連性解析により、同定された遺伝子および経路が既知の疾患メカニズムと整合することが確認され、本手法の生物学的妥当性が裏付けられた。
• 補足資料に詳細記載されているように、アルゴリズムはベンチマークデータセットに存在しない新規の疾患原因遺伝子を効果的に同定した。