[論文レビュー] Inferring gene regulation dynamics from static snapshots of gene expression variability

Euan Joly-Smith, Zitong Jerry Wang+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 1, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 39被引用数 11

ひとこと要約

本稿では、成熟時間の異なる二重蛍光タンパク質レポーター系の非対称性を活用して、静的単細胞スナップショットから隠れた遺伝子調節ダイナミクスを推定する手法を提案する。レポーター間の相関と変動係数の分析を通じて、動的測定や完全なネットワークモデルを必要とせずに、フィードバック調節や周期的転写ダイナミクスを検出する数学的制約を導出する。

ABSTRACT

Inferring functional relationships within complex networks from static snapshots of a subset of variables is a ubiquitous problem in science. For example, a key challenge of systems biology is to translate cellular heterogeneity data obtained from single-cell sequencing or flow-cytometry experiments into regulatory dynamics. We show how static population snapshots of co-variability can be exploited to rigorously infer properties of gene expression dynamics when gene expression reporters probe their upstream dynamics on separate time-scales. This can be experimentally exploited in dual-reporter experiments with fluorescent proteins of unequal maturation times, thus turning an experimental bug into an analysis feature. We derive correlation conditions that detect the presence of closed-loop feedback regulation in gene regulatory networks. Furthermore, we show how genes with cell-cycle dependent transcription rates can be identified from the variability of co-regulated fluorescent proteins. Similar correlation constraints might prove useful in other areas of science in which static correlation snapshots are used to infer causal connections between dynamically interacting components.

研究の動機と目的

• 遺伝子発現のばらつきに関する静的集団スナップショットから、隠れた調節ダイナミクスを推定するフレームワークの構築を目的とする。
• 摂動実験を一切行わずに、遺伝子ネットワークにおける閉ループフィードバック調節を検出することを目的とする。
• 特に成熟時間の異なるレポーターの非対称性を、上流のダイナミクスを抽出するためのツールとして活用することを目的とする。
• 細胞周期依存の転写調節を、蛍光タンパク質の共発現ばらつきから同定することを目的とする。
• CVや相関係数といった実験的に測定可能な統計量のみを用いて、モデルに依存しない遺伝子調節行動の制約を提供することを目的とする。

提案手法

• 成熟時間の異なる二重レポーター系を用い、異なる時スケールでの上流調節ダイナミクスをプローブする。
• 変動係数（CVx、CVy）と相関係数（ρxy）に基づく数学的不等式を導出し、可能な調節行動を制約する。
• 統計的制約を適用してフィードバックループを検出する：導出された不等式の違反は、閉ループ調節を示唆する。
• 遺伝子発現を、共有される転写入力と異なる翻訳後ダイナミクスを有する確率過程としてモデル化する。
• 静的スナップショットからの集団統計量（平均、分散、共分散）を用いて、観測されない上流のダイナミクスを推定する。
• シミュレーションと実際のフローサイトメトリーデータを用いて手法の妥当性を検証し、モデルの不確実性に対しても頑健であることを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子ネットワークにおけるフィードバック調節は、遺伝子発現のばらつきに関する静的スナップショットから検出可能か？
• RQ2 成熟時間の異なるレポーターの非対称性—特に成熟時間の違い—を、上流の調節ダイナミクスを推定する手段としてどのように活用できるか？
• RQ3 CVと相関のどの統計的制約が、遺伝子調節ネットワークにおける閉ループフィードバックの存在を明らかにするか？
• RQ4 周期的転写ダイナミクス（例：細胞周期依存性）は、蛍光レポーターの共発現ばらつきから同定可能か？
• RQ5 遺伝子発現システムの部分的観測から、どの程度までモデルに依存しない制約を導出できるか？

主な発見

• 本稿では、CVx、CVy、ρxy を含む必要十分な不等式を導出し、フィードバック調節が存在する場合にはその不等式が破られるため、静的データから閉ループ制御の検出が可能になる。
• 成熟時間の異なるレポーターは、上流のダイナミクスを異なる時スケールで応答するため、集団レベルの相関から隠れた調節信号を推定可能である。
• 相関パターンを用いることで、上流調節因子における確率的ノイズと決定的周期的駆動の区別が可能になる。
• シミュレーションとフローサイトメトリーデータの両方で、導出された制約が、ネットワーク構造が未知または複雑であっても頑健であることが確認された。
• 本手法により、蛍光レポーターのばらつきと相関の特徴的なパターンを用いて、細胞周期依存の転写調節を検出可能である。
• 本フレームワークは遺伝子調節を越えて一般化可能であり、共通の動的入力を探査する非対称なダイナミクスを有するレポーターを用いる任意のシステムに適用可能である。