[論文レビュー] Inferring genotyping error rates from genotyped trios

Luke Jostins|arXiv (Cornell University)|Sep 7, 2011

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 8被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、メンデルの遺伝の法則とアレル頻度データを用いて、三半身家系の遺伝子型から遺伝子型誤り率を尤度に基づいて推定する手法を提示している。最大尤度推定が正確に行える。23andMeの三半身家系データに適用した結果、誤り率は8.5 × 10⁻⁵（95%信頼区間：6.8–10.2 × 10⁻⁵）と低く推定され、個人ゲノムデータにおける高い遺伝子型の正確性が示された。

ABSTRACT

Genotyping errors are known to influence the power of both family-based and case-control studies in the genetics of complex disease. Estimating genotyping error rate in a given dataset can be complex, but when family information is available error rates can be inferred from the patterns of Mendelian inheritance between parents and offspring. I introduce a novel likelihood-based method for calculating error rates from family data, given known allele frequencies. I apply this to an example dataset, demonstrating a low genotyping error rate in genotyping data from a personal genomics company.

研究の動機と目的

• 既存のメンデル的誤り率指標に限界があるのを踏まえ、家族三半身家系データから遺伝子型誤り率を推定する強固な統計的手法を開発すること。
• メンデル的不一致遺伝子型とハリー＝ヴァインバーグ平衡下での遺伝子型頻度の全分布を組み合わせることで、誤り率推定を改善すること。
• 誤りを含む遺伝子型と、誤りのない遺伝子型の両方を考慮する尤度ベースのフレームワークを提供し、推定の正確性を向上させること。
• 個人ゲノム会社の実世界データ（例：23andMe）にこの手法を適用し、高スループット遺伝子型解析プラットフォームにおける遺伝子型品質を評価すること。

提案手法

• 本手法は、三半身家系のN部位における観測された遺伝子型と真の遺伝子型の同時尤度をモデル化し、メンデルの遺伝の法則とハリー＝ヴァインバーグ平衡下での遺伝子型頻度を統合する。
• 2次以上の項（ε²など）を無視する簡略化された誤りモデルを用い、誤りなしの確率は(1−ε)⁶、1つの誤りの確率はε(1−ε)⁵とする。
• 尤度を、観測された遺伝子型と真の遺伝子型が一致する項と、1つの遺伝子型誤りを含む項に分割し、事前に計算された遺伝子型頻度を用いて計算を効率化する。
• 尤度関数を誤り率εの関数として最適化することで、最大尤度推定を実行する。この際、事前に計算された遺伝子型頻度項を用いる。
• ハリー＝ヴァインバーグ平衡下での事前確率を求めるために、外部のアレル頻度データ（例：HapMap 3 CEUデータ）を用いる。
• 誤り率の信頼区間は、標準的な尤度プロファイル法を用いて導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 メンデル的誤り率指標のみに依存するのと比較して、尤度ベースの手法は遺伝子型誤り率推定を改善できるか？
• RQ2 メンデル的不一致遺伝子型と全遺伝子型頻度スペクトルの両方を組み合わせることで、誤り率推定にどのような恩恵が得られるか？
• RQ3 23andMeのような個人ゲノム会社が提供する高スループット遺伝子型解析データにおける真の遺伝子型誤り率は何か？
• RQ4 遺伝子型におけるまれな誤りが、遺伝学的関連研究の検出力と信頼性にどの程度影響を与えるか？

主な発見

• 本手法により、23andMeが三半身家系を遺伝子型解析した結果、遺伝子型誤り率は8.5 × 10⁻⁵と推定された。この推定には715,566個の変異とHapMap 3 CEUのアレル頻度が用いられた。
• 誤り率の95%信頼区間は6.8 × 10⁻⁵から10.2 × 10⁻⁵であり、推定値の高い精度が示された。
• 低水準の誤り率は、23andMeの遺伝子型解析プラットフォームが高い正確性を維持していることを示しており、信頼性の高い症例対照関連研究にとって不可欠である。
• 誤りを含むサイトと誤りのないサイトの両方の情報を組み込むことで、従来のメンデル的誤り率指標を上回る推定の頑健性が得られた。