[論文レビュー] Initial Condition Assessment for Reaction-Diffusion Glioma Growth Models: A Translational MRI-Histology (In)Validation Study

Corentin Martens, Laetitia Lebrun+9 more|arXiv (Cornell University)|Oct 29, 2021

RNA Research and Splicing参考文献 60被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、反応拡散型膠腫瘍成長モデルの初期化に、T2 FLAIR浮腫の輪郭とMRI由来の距離マップを用いる妥当性を評価する。3Dプリントされたスライサーと、死後組織の深層学習ベースの細胞密度マッピングを用いて、浮腫境界が腫瘍細胞密度等高線と一貫して対応しないこと、およびこれらの境界における一般的に想定される細胞密度が過大評価されている可能性があることが示された。これは、現在の臨床的モデリング手法に疑問を呈するものである。

ABSTRACT

Reaction-diffusion models have been proposed for decades to capture the growth of gliomas. Nevertheless, these models require an initial condition: the tumor cell density distribution over the whole brain at diagnosis time. Several works have proposed to relate this distribution to abnormalities visible on magnetic resonance imaging (MRI). In this work, we verify these hypotheses by stereotactic histological analysis of a non-operated brain with glioblastoma using a 3D-printed slicer. Cell density maps are computed from histological slides using a deep learning approach. The density maps are then registered to a postmortem MR image and related to an MR-derived geodesic distance map to the tumor core. The relation between the edema outlines visible on T2-FLAIR MRI and the distance to the core is also investigated. Our results suggest that (i) the previously proposed exponential decrease of the tumor cell density with the distance to the core is reasonable but (ii) the edema outlines would not correspond to a cell density iso-contour and (iii) the suggested tumor cell density at these outlines is likely overestimated. These findings highlight the limitations of conventional MRI to derive glioma cell density maps and the need for other initialization methods for reaction-diffusion models to be used in clinical practice.

研究の動機と目的

• 反応拡散型膠腫瘍モデルにおける腫瘍細胞密度の代理指標として、T2 FLAIR浮腫の輪郭と腫瘍コアからの測地的距離を用いる妥当性を評価すること。
• 腫瘍コアからの距離とともに細胞密度が指数関数的に減少するという一般的な仮定が、組織像データによって裏付けられているかどうかを調査すること。
• 臨床的モデリングのための初期腫瘍細胞密度分布の推定に、MRIで可視化可能な異常（浮腫、対比強調）を用いる正確性を評価すること。
• 3Dプリントされた組織断層処理、深層学習ベースの細胞密度マッピング、画像登録を統合した翻訳的ワークフローの開発および妥当性評価。
• 間接的イメージングの制限を踏まえ、日常的なMRIシーケンスが、膠腫瘍成長モデルの初期条件を信頼性を持って提供できるかどうかを検討すること。

提案手法

• 非手術的膠芽腫脳を、高精度で全臓器の組織解析を可能にするカスタム3Dプリントスライサーを用いて切断した。
• ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色スライドを、深層学習ベースの手法を用いて処理し、3次元細胞密度マップを生成した。
• 実験的組織像の細胞密度マップを、死後MRIスキャンに変形画像登録によって統合した。
• 死後MRIから腫瘍コアからの測地的距離マップを計算し、腫瘍中心からの距離を定量化した。
• 腫瘍細胞密度と腫瘍コアからの距離の関係を分析し、T2 FLAIR浮腫境界と細胞密度等高線の一致度を評価した。
• 観察されたT2 FLAIR浮腫の最大拡張部における細胞密度と、モデリングで一般的に想定される値を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 T2 FLAIR浮腫の輪郭は、脳組織内の特定の腫瘍細胞密度等高線に対応しているか？
• RQ2 非手術的膠芽腫において、腫瘍コアからの距離が増加するに従い、腫瘍細胞密度が指数関数的に減少するという仮定は、組織像データによって裏付けられているか？
• RQ3 T2 FLAIR浮腫境界における一般的に採用されている腫瘍細胞密度値は正確か、それとも過大評価されているか？
• RQ4 MRIで可視化可能な異常（浮腫、対比強調）は、実際の腫瘍細胞浸潤パターンをどの程度反映しているか？
• RQ5 3Dプリントスライサーと深層学習ベースのヒストロロジー解析パイプラインを用いることで、モデル初期化に向けた信頼性の高い高分解能細胞密度マッピングが可能になるか？

主な発見

• 腫瘍コアからの距離とともに細胞密度が指数関数的に減少するという仮定は、データによって否定されないため、依然として妥当な仮定のままであると考えられる。
• T2 FLAIR浮腫の輪郭は、一般に腫瘍細胞密度等高線と一致しないことから、浮腫境界は細胞密度レベルの代替指標として信頼性が低いことが示された。
• T2 FLAIR浮腫の最大拡張部における腫瘍細胞密度は、ほとんどゼロに近いことが判明し、モデリングで一般的に用いられる初期値が過大評価されている可能性があることが示された。
• 局所的な組織界面や脳境界が腫瘍細胞の移動を制限し、浮腫形成と実際の細胞密度分布の間で分離が生じる要因となっている。
• 浮腫と細胞浸潤の間の間接的関係を鑑みるとき、日常的なMRIシーケンスを用いて反応拡散モデルの初期条件を導くことは、限界がある。
• 3Dプリントによる断層処理、深層学習ベースの細胞数カウント、ヒストロロジー-MRI登録を統合した本研究のワークフローは、膠腫瘍モデル初期条件の高分解能で翻訳可能な妥当性評価を可能にした。