[論文レビュー] Insights into Complex Brain Functions Related to Schizophrenia Disorder through Causal Network Analysis

Akram Yazdani, Raúl Giráldez+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 31, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 30被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、メンデル的ランダム化とベイジアンネットワーク解析を用いて、コモンマインド コンsortium から得た遺伝子およびトランスクリプトームデータを統合し、死後脳組織における因果関係に基づく遺伝子ネットワークを構築した。この手法により、統計的因果関係が示されたスコアの高い遺伝子と、精神分裂病と関連する新しい調節経路が同定された。アプローチにより、精神分裂病関連遺伝子間の因果関係が明らかになり、新たな候補遺伝子が提案された。これは、複雑な神経精神疾患の病態メカニズムを理解するための、実験的研究と補完的なシステムレベルのフレームワークを提供する。

ABSTRACT

Gene expression represents a fundamental interface between genes and environment in the development and ongoing plasticity of the human organism. Individual differences in gene expression are likely to underpin much of human diversity, including psychiatric illness. Gene expression shows a distinct regulatory pattern in different tissues. Therefore, brain tissue analysis provides insights into brain disorder mechanisms. Furthermore, mechanistic understanding of gene regulatory pattern can be provided through studying the underlying relationships as a complex network. Identification of brain specific gene relationships provides a complementary framework in which to tackle the complex dysregulations that occur in neuropsychiatric and other neurological disorders. Using a systems approach established in Mendelian randomization and Bayesian Network, we integrated genetic and transcriptomic data from the common-mind consortium and identified transcriptomic causal networks in observational studies. Focusing on Schizophrenia disorder, we identified high impact genes and revealed their underlying pathways in brain tissue. In addition, we generated novel hypotheses including genes as causes of the schizophrenia-associated genes and new genes associated with Schizophrenia. This approach may facilitate a better understanding of the disease mechanism that is complementary to molecular experimental studies especially for complex systems and large-scale data sets.

研究の動機と目的

• 精神分裂病の発症に関連する脳組織における遺伝子間の因果関係を解明すること。
• 精神分裂病関連の不均衡な発現を引き起こす、高影響度の遺伝子および調節経路を同定すること。
• 因果的に精神分裂病関連遺伝子に影響を与える可能性のある遺伝子を同定することで、新たな生物学的仮説を提示すること。
• 従来の分子的実験とは補完的である、システムレベルでデータ駆動型のフレームワークを提供すること。

提案手法

• 脳組織における遺伝子変異と遺伝子発現の間の因果関係を推定するために、メンデル的ランダム化を用いた。
• トランスクリプトームおよびゲノムデータから遺伝子調節ネットワークを再構築するために、ベイジアンネットワークモデリングを適用した。
• 精神分裂病を有する者および無き者からの死後脳サンプルに焦点を当て、コモンマインド コンsortium からのデータ統合を行った。
• 統計的推論を用いて、ネットワーク内における方向性のある因果関係の遺伝子相互作用を同定した。
• ネットワークの中心性および因果的影響度の指標に基づき、高影響度の遺伝子を優先順位付けした。
• 異なるデータセット間の一貫性と生物学的経路の豊富度解析を通じて、研究結果の妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 脳におけるどの遺伝子が、精神分裂病リスクに因果的調節的影響を及ぼすか？
• RQ2 精神分裂病における遺伝子発現の不均衡を特徴付ける主要な調節経路は何か？
• RQ3 どの新しい遺伝子が、精神分裂病関連の遺伝子発現変化の因果的ドライバーとして浮き彫りになるか？
• RQ4 因果ネットワークモデリングは、標準的な関連性研究を超えて、疾患関連遺伝子の同定をどのように改善するか？

主な発見

• 本研究では、精神分裂病に関連する脳特異的調節ネットワークにおいて、強い因果的影響を持つ高影響度遺伝子のセットが同定された。
• 以前関連が示されていなかった遺伝子と、既知の精神分裂病リスク遺伝子との間で、新たな因果関係が明らかになった。
• シナプス伝達および神経発達を含む、主要な生物学的経路が、同定された因果ネットワークで豊富度が高かった。
• メンデル的ランダム化とベイジアンネットワークの統合により、相関に基づく手法と比較して、因果関係のある遺伝子相互作用の同定が向上した。
• 精神分裂病と以前関連づけられていなかった複数の候補遺伝子が、疾患関連発現変化の上流調節因子として予測された。
• 得られたネットワークモデルは、特に死後脳組織において、検証可能なシステムレベルの仮説を提供し、精神分裂病の病態メカニズムを示唆する。