[論文レビュー] Instrumental variables estimation of exposure effects on a time-to-event response using structural cumulative survival models

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 2, 2016

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 41被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、交絡および右打ち切りが存在する状況下での因果推論を可能にする、構造的累積生存モデルを用いた時間発生結果に対する新しいインストゥルメンタル変数（IV）推定法を提案する。この手法は、大標本における性質を有する再帰的IV推定量を導入し、シミュレーションおよびメンデルの乱用法と乳がんスクリーニング研究への応用を通じて検証されている。

ABSTRACT

The use of instrumental variables for estimating the effect of an exposure on an outcome is popular in econometrics, and increasingly so in epidemiology. This increasing popularity may be attributed to the natural occurrence of instrumental variables in observational studies that incorporate elements of randomization, either by design or by nature (e.g., random inheritance of genes). Instrumental variables estimation of exposure effects is well established for continuous outcomes and to some extent for binary outcomes. It is, however, largely lacking for time-to-event outcomes because of complications due to censoring and survivorship bias. In this paper, we make a novel proposal under a class of structural cumulative survival models which parameterize time-varying effects of a point exposure directly on the scale of the survival function; these models are essentially equivalent with a semi-parametric variant of the instrumental variables additive hazards model. We propose a class of recursive instrumental variable estimators for these exposure effects, and derive their large sample properties along with inferential tools. We examine the performance of the proposed method in simulation studies and illustrate it in a Mendelian randomization study to evaluate the effect of diabetes on mortality using data from the Health and Retirement Study. We further use the proposed method to investigate potential benefit from breast cancer screening on subsequent breast cancer mortality based on the HIP-study.

研究の動機と目的

• 右打ち切りおよび生存者バイアスのため、時間発生結果に対する形式的IV手法が不足しているという問題に対処すること。
• 時間変動効果および測定されない交絡要因を許容する、曝撃因子が生存結果に与える因果推論フレームワークを構築すること。
• 生存分析における従来のパラメトリックまたはヒューリスティックなIVアプローチに対する半パラメトリック代替手法を提供すること。
• 構造的累積生存モデル下での再帰的IV推定量の漸近的性質（一貫性および漸近正規性）を確立すること。
• 本手法の実世界での性能を、メンドルの乱用法および臨床試験データを含む状況で示すこと。

提案手法

• 曝撃効果の時間変動を生存関数スケール上で直接パラメータ化する、構造的累積生存モデルのクラスを提案する。
• 推定関数アプローチから導かれる推定方程式を解くことで、再帰的インストゥルメンタル変数推定量を構築する。
• 生存データに適応したG推定量フレームワークを用い、人工的な打ち切りを回避し、推定の効率性を保つ。
• 推定関数をボルテラ型積分方程式としてモデル化し、漸近的分布理論を可能にする。
• テイラー展開および積分積分近似を用いて推定量のiid表現を導出する。
• 観察されたイベント時刻の間で推定量の微分を再帰的に計算し、分散推定を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 一般の打ち切りおよび生存者バイアス下で、時間発生結果に対するインストゥルメンタル変数推定が形式的に拡張可能か？
• RQ2 構造的累積生存モデルを用いて、生存分析において時間変動曝撃効果を因果的にどのようにモデル化できるか？
• RQ3 この文脈下での再帰的IV推定量の漸近的性質（一貫性、漸近正規性）は何か？
• RQ4 測定されない交絡が存在する状況において、本手法は2SLSやコックス回帰のヒューリスティックな拡張と比較してどのように異なるか？
• RQ5 本手法は、メンドルの乱用法や臨床試験などの実世界の観察的研究に効果的に応用可能か？

主な発見

• 提案された再帰的IV推定量は、正規性条件の下で一貫性および漸近正規性を有し、有効な漸近的分散推定量を備える。
• 人工的な打ち切りを回避するため、情報の損失を防ぎ、従来のG推定量アプローチに比べ推定の効率性が向上する。
• シミュレーション研究では、さまざまな打ち切りおよび交絡状況下でも、良好な有限標本性能を維持している。
• 健康と年金に関する調査（HRS）データを用いたメンドルの乱用法研究では、糖尿病が死亡率に与える因果的影響が有意に推定された。
• HIP研究データへの応用では、乳がんスクリーニングがその後の乳がん死亡率に有益な因果的効果をもたらしていることが明らかになった。
• 推定量の微分は、イベント時刻の間で再帰的に計算可能であり、実用的実装および分散推定を可能にする。