[論文レビュー] Integral feedback generically achieves perfect adaptation in stochastic biochemical networks

Corentin Briat, Ankit Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 22, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 18被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、反応速度の事前知識がなくても生化学的ネットワークにおける完全適応を可能にする確率的積分フィードバックモチーフを提案する。内在的分子ノイズを活用することで、多様なネットワークにおいてロバストな安定性と正確な設定値制御を確保し、最小限の代謝コストで正確な適応を達成する。

ABSTRACT

Homeostasis is a running theme in biology. Often achieved through feedback regulation strategies, homeostasis allows living cells to control their internal environment as a means for surviving changing and unfavourable environments. While many endogenous homeostatic motifs have been studied in living cells, synthetic homeostatic circuits have received far less attention. The tight regulation of the abundance of cellular products and intermediates in the noisy environment of the cell is now recognised as a critical requirement for several biotechnology and therapeutic applications. Here we lay the foundation for a regulation theory at the molecular level that explicitly takes into account the noisy nature of biochemical reactions and provides novel tools for the analysis and design of robust synthetic homeostatic circuits. Using these ideas, we propose a new regulation motif that implements an integral feedback strategy which can generically and effectively regulate a wide class of reaction networks. By combining tools from probability and control theory, we show that the proposed control motif preserves the stability of the overall network, steers the population of any regulated species to a desired set point, and achieves robust perfect adaptation -- all without any prior knowledge of reaction rates. Moreover, our proposed control motif can be implemented using a very small number of molecules and hence has a negligible metabolic load. Strikingly, the regulatory motif exploits stochastic noise, leading to enhanced regulation in scenarios where noise-free implementations result in dysregulation. Several examples demonstrate the potential of the approach.

研究の動機と目的

• 生化学的反応における内在的ノイズを考慮した分子レベルの制御理論の構築を目的とする。
• ノイズの多い細胞環境下でもロバストなホームオスタシスを達成する合成生物学的回路の課題に取り組む。
• 反応速度の知識が不要な最小限の代謝コストの制御モチーフを設計し、完全適応を保証することを目的とする。
• 確率的ノイズを単に低減するのではなく、制御性能の向上に活用できるかを明らかにすることを目的とする。
• 安定性と設定値の正確性が保証されるように、合成ホメオスタティック回路を設計する汎用的なフレームワークを提供することを目的とする。

提案手法

• 著者らは、確率過程および制御理論のツールを用いて、内在的ノイズを含む生化学的反応ネットワークをモデル化する。
• 目標設定値からの調整対象物質の偏差を時間積分する新しい積分フィードバックモチーフを導入する。
• 制御機構は少数の分子で実装され、代謝的負担を最小限に抑える。
• 初期条件や未知の反応速度にかかわらず、調整対象物質が所望の設定値に収束することを保証する。
• 確率的シミュレーションと理論的解析により、決定論的モデルが失敗する状況でも、システムが完全適応を達成することが確認された。
• パラメータの不確実性に対してロバストであり、広範な反応ネットワーククラスにおいて有効であることが示された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 反応速度の事前知識がなくても、確率的生化学的環境で積分フィードバックを実装し、完全適応を達成できるか？
• RQ2 内在的分子ノイズは合成ホメオスタティック回路の性能にどのように影響を与え、建設的に活用できるか？
• RQ3 ノイズ環境下でロバストかつ安定した制御を達成するために必要な最小限の分子機構は何か？
• RQ4 提案された制御モチーフは、ネットワークの安定性を保ちながら所望の設定値への収束を保証できるか？
• RQ5 同じ制御モチーフを多様な生化学的ネットワークトポロジーに普遍的に適用できるか？

主な発見

• 提案された積分フィードバックモチーフは、未知の反応速度にかかわらず、広範な確率的生化学的ネットワークで完全適応を達成する。
• テストされたすべての条件下で、システムは安定性を維持し、調整対象物質を目標設定値に駆り立てる。低分子数条件下でも同様に有効である。
• 確率的ノイズは悪影響を及ぼすのではなく、むしろ制御に活用され、ノイズなしの実装に比べて性能が向上する。
• 制御モチーフは少数の分子で構成されるため、代謝コストは無視できるほど小さく、高いスケーラビリティを有する。
• 理論的およびシミュレーション結果により、パラメータの不確実性やネットワーク構造の変動に対してもロバストであることが確認された。
• ノイズ環境下では、決定論的フィードバック戦略はしばしば不正調律のために失敗するが、本手法はそれらを上回る性能を示す。