[論文レビュー] Integrated machine learning pipeline for aberrant biomarker enrichment (i-mAB): characterizing clusters of differentiation within a compendium of systemic lupus erythematosus patients

Trang T. Le, Nigel Blackwood+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 8, 2018

Systemic Lupus Erythematosus Research参考文献 30被引用数 10

ひとこと要約

本研究では、全身性エリテマトーデス（SLE）における異常なCDバイオマーカーに関連する相互依存的遺伝子発現特徴を同定する統合的機械学習パイプライン、i-mABを提案する。リリーフベースのアルゴリズムと正則化ロジスティック回帰を用いて、i-mABは予測特徴681個（バランス正解率 = 0.822）を同定し、独立したデータセットにおいて、BCL7A（padj = 1.69e-9）やSTRBP（padj = 4.63e-8）といった新たな関連性——特にCD22に関連するもの——を検証した。これにより、治療再利用を目的とした精密バイオマーカーの同定が可能となった。

ABSTRACT

Clusters of differentiation (CD) are cell surface biomarkers that denote key biological differences between cell types and disease state. CD-targeting therapeutic monoclonal antibodies (mAB) afford rich trans-disease repositioning opportunities. Within a compendium of systemic lupus erythematous (SLE) patients, we applied the Integrated machine learning pipeline for aberrant biomarker enrichment (i-mAB) to profile de novo gene expression features affecting CD20, CD22 and CD30 gene aberrance. First, a novel relief-based algorithm identified interdependent features(p=681) predicting treatment-na\\"ive SLE patients (balanced accuracy=0.822). We then compiled CD-associated expression profiles using regularized logistic regression and pathway enrichment analyses. On an independent general cell line model system data, we replicated associations (in silico) of BCL7A(padj=1.69e-9) and STRBP(padj=4.63e-8) with CD22; NCOA2(padj=7.00e-4), ATN1(padj=1.71e-2), and HOXC4(padj=3.34e-2) with CD30; and PHOSPHO1, a phosphatase linked to bone mineralization, with both CD22(padj=4.37e-2) and CD30(padj=7.40e-3). Utilizing carefully aggregated secondary data and leveraging a priori hypotheses, i-mAB fostered robust biomarker profiling among interdependent biological features.

研究の動機と目的

• 治療ナードSLE患者における異常なCDバイオマーカーを予測する相互依存的遺伝子発現特徴を同定すること。
• 統合的機械学習と経路強調解析を用いたCD関連発現プロファイルのプロファイリングのための体系的パイプラインの開発。
• SLEにおける新たなバイオマーカー-疾患関連性の同定を通じて、多疾患にわたる治療再利用を可能とすること。
• 独立した一般細胞線維モデルシステムを用いた予測関連性の検証。

提案手法

• 治療ナードSLE患者におけるCD20、CD22、CD30の異常を予測する681個の相互依存的遺伝子発現特徴を同定するために、新規のリリーフベースのアルゴリズムを適用した。
• 同定された特徴からCD関連発現プロファイルを構築するために、正則化ロジスティック回帰を用いた。
• 同定された遺伝子群の生物学的意味を解釈するために、経路強調解析を実施した。
• 予測された関連性は、独立した一般細胞線維モデルシステムを用いてインシリコで検証した。
• 遺伝子-CD関連性の統計的有意性は、差分発現解析からの調整済みp値（padj）を用いて評価した。
• バイオマーカー評価の堅牢性を高めるために、事前仮説と注意深く統合された二次的データを活用した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 治療ナードSLE患者におけるCD20、CD22、CD30の異常発現を予測する相互依存的遺伝子発現特徴は何か？
• RQ2 これらの予測特徴から導かれる主要なCD関連発現プロファイルは何か？
• RQ3 予測された遺伝子-CD関連性は、独立した一般細胞線維モデルシステムで再現可能か？
• RQ4 CD22、CD30、または両者に関連する統計的に有意な関連性を示す新たな遺伝子は何か？
• RQ5 経路強調解析は、同定された遺伝子群の生物学的妥当性をどのように裏付けているか？

主な発見

• リリーフベースのアルゴリズムにより、治療ナードSLE患者におけるCD異常を予測する681個の相互依存的特徴が同定され、バランス正解率は0.822であった。
• 独立した検証データセットにおいて、BCL7A（padj = 1.69e-9）とSTRBP（padj = 4.63e-8）はCD22と有意に関連していた。
• NCOA2（padj = 7.00e-4）、ATN1（padj = 1.71e-2）、HOXC4（padj = 3.34e-2）はCD30と有意に関連していた。
• PHOSPHO1は、CD22（padj = 4.37e-2）およびCD30（padj = 7.40e-3）の共通バイオマーカーとして同定された。
• 経路強調解析は、同定された遺伝子群が疾患関連生物学的プロセスに関連していることを裏付け、生物学的妥当性を支持した。
• i-mABパイプラインは、複数のデータセット間で主要な関連性を効果的に再現し、バイオマーカー評価における堅牢性と再現性を示した。