[論文レビュー] Integrating genealogical and dynamical modelling to infer escape and reversion rates in HIV epitopes

Duncan S. Palmer, John Frater+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 5, 2013

HIV Research and Treatment参考文献 40被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、系統推定と動的システムモデルを統合する新規モデルを提案し、断片的配列データからHIV CTL逃避および再帰率を推定する。系統樹と常微分方程式（ODE）モデルを組み合わせることで、バイアスを低減し信頼区間を提供し、確率的進化過程に起因する推定値の著しい不確実性を明らかにする。

ABSTRACT

The rates of escape and reversion in response to selection pressure arising from the host immune system, notably the cytotoxic T-lymphocyte (CTL) response, are key factors determining the evolution of HIV. Existing methods for estimating these parameters from cross-sectional population data using ordinary differential equations (ODE) ignore information about the genealogy of sampled HIV sequences, which has the potential to cause systematic bias and over-estimate certainty. Here, we describe an integrated approach, validated through extensive simulations, which combines genealogical inference and epidemiological modelling, to estimate rates of CTL escape and reversion in HIV epitopes. We show that there is substantial uncertainty about rates of viral escape and reversion from cross-sectional data, which arises from the inherent stochasticity in the evolutionary process. By application to empirical data, we find that point estimates of rates from a previously published ODE model and the integrated approach presented here are often similar, but can also differ several-fold depending on the structure of the genealogy. The model-based approach we apply provides a framework for the statistical analysis of escape and reversion in population data and highlights the need for longitudinal and denser cross-sectional sampling to enable accurate estimate of these key parameters.

研究の動機と目的

• 既存のODEベースの手法がウイルス系統構造を無視し、独立したサンプリングを仮定することでバイアスが生じ、不確実性が過剰に自信を持つ結果となるという限界を解消すること。
• 配列に基づく系統推定とウイルスの逃避・再帰プロセスの動的モデリングを統合する統計的に厳密なフレームワークを構築すること。
• ウイルス進化の確率的性質と系統構造に起因する、逃避および再帰率推定の不確実性を定量化すること。
• 系統構造がパrameter推定に与える影響を評価し、縦断的かつ高密度の断片的サンプリングの必要性を示すこと。
• 集団レベルのデータを用いた免疫逃避ダイナミクスの統計的推論のための手法的基盤を提供すること。

提案手法

• 共進化または出生・死滅過程を用いて、配列データからウイルス系統を推定し、感染伝播および共進化イベントをモデル化する。
• 連続時間マルコフ連鎖モデルを用い、ホストのHLA状態に基づいて、ワイルドタイプ（緑）、逃避状態（赤）、再帰状態（薄い緑）の間の遷移を表現する。
• 与えられた系統と逃避／再帰率を前提とした、観察されたHLAおよび配列データの尤度を動的計画法を用いて計算する。
• 事後分布から抽出された複数の系統を統合することで、系統の不確実性を考慮し、パrameterの事後分布を生成する。
• FraterらのODEベースのウイルス進化の区分モデルと確率的系統モデルを統合し、同時に逃避および再帰率を推定する。
• MCMCサンプリングを用いて、系統と動的プロセスの両方の不確実性を考慮しながら、同時に逃避および再帰率を推定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ウイルス配列の系統構造を無視すると、断片的データにおけるCTL逃避および再帰率の推定にどのような影響を与えるか？
• RQ2 異なる系統事前分布（指数分布共進化 vs. サンプリング付き出生・死滅）が、パrameter推定と不確実性にどの程度影響を与えるか？
• RQ3 系統と動的モデリングを統合することで、標準的なODEモデルと比較して、逃避および再帰率推定の精度と信頼性が向上するか？
• RQ4 完全な伝播木情報が欠如している状況下で、サンプリング密度と縦断的データが、推定精度にどのような影響を与えるか？
• RQ5 重複エピトープとHLAの多様性は、現在のモデルにおける推定された逃避および再帰率の信頼性にどのような影響を与えるか？

主な発見

• 統合モデルからの点推定値は、ODEモデルのみの結果と多くの場合一致するが、系統構造に応じて数倍の差が生じることがある。
• ウイルス進化の本質的確率的性質と系統樹構造に起因する、推定値の著しい不確実性は、決定的ODEモデルでは捉えられない。
• 系統情報の活用によりバイアスが低減され、信頼区間が得られ、ODEモデル単体よりもより正確な不確実性の評価が可能になる。
• 特にサンプルサイズが集団サイズに対して大きい場合、サンプリング付き出生・死滅プロセスは、指数分布共進化よりもより現実的な伝播木事前分布を提供する。
• 高密度の断片的および縦断的サンプリングは、高・低の逃避／再帰率をゼロまたは無限大から区別するための検出力向上に不可欠である。
• 本モデルは、現在の断片的データの限界を浮き彫りにし、正確な免疫逃避ダイナミクスの推定を可能にするための、改善されたサンプリング戦略の必要性を強調する。