[論文レビュー] Integrating summarized data from multiple genetic variants in Mendelian randomization: bias and coverage properties of inverse-variance weighted methods

Stephen Burgess, Jack Bowden|arXiv (Cornell University)|Nov 27, 2015

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 45被引用数 64

ひとこと要約

この論文は要約された遺伝データを用いたメタボリックランダム化における逆分散加重（IVW）手法を評価し、固定効果IVWが遺伝的バリアント間の不均一性によって帰無仮説の過剰な棄却を引き起こす可能性があることを示している。1サンプルまたは重複データセットでは、被覆性を向上させ、第一種の誤りを低減するために、2次分散補正を施したランダム効果モデルの使用を推奨する。特に、器具強度が変動するか、データの重複が生じる状況において有効である。

ABSTRACT

Mendelian randomization is the use of genetic variants as instrumental variables to assess whether a risk factor is a cause of a disease outcome. Increasingly, Mendelian randomization investigations are conducted on the basis of summarized data, rather than individual-level data. These summarized data comprise the coefficients and standard errors from univariate regression models of the risk factor on each genetic variant, and of the outcome on each genetic variant. A causal estimate can be derived from these associations for each individual genetic variant, and a combined estimate can be obtained by inverse-variance weighted meta-analysis of these causal estimates. Various proposals have been made for how to calculate this inverse-variance weighted estimate. In this paper, we show that the inverse-variance weighted method as originally proposed (equivalent to a two-stage least squares or allele score analysis using individual-level data) can lead to over-rejection of the null, particularly when there is heterogeneity between the causal estimates from different genetic variants. Random-effects models should be routinely employed to allow for this possible heterogeneity. Additionally, over-rejection of the null is observed when associations with the risk factor and the outcome are obtained in overlapping participants. The use of weights including second-order terms from the delta method is recommended in this case.

研究の動機と目的

• 要約された遺伝データを用いたメタボリックランダム化における逆分散加重（IVW）手法のバイアスおよび被覆性特性を評価すること。
• 異なる重み付け方式とメタアナリシスモデル（固定効果対ランダム効果）が第一種の誤り率および統計的被覆性に与える影響を調査すること。
• 遺伝的バリアントの因果推定に不均一性が生じる場合、帰無仮説の過剰な棄却が発生する問題を解決すること。
• 暴露および結果の関連を推定するのに用いられるサンプルの重複（1サンプル対2サンプル設定）が、IVW手法を用いた因果推論の妥当性に与える影響を検討すること。
• 要約データメタボリックランダム化における適切な重み付けおよびモデル選択のための方法論的指針を提供すること。

提案手法

• 要約データ（曝露および結果関連のベータ係数と標準誤差）を用いて個々の遺伝的バリアントから得られる因果推定値を逆分散加重メタアナリシスにより統合する。
• 特に重複データセットにおいて、因果推定の分散を推定するためのデルタ法における1次および2次分散近似を比較する。
• 複数の遺伝的バリアントからの因果推定値を統合するために、固定効果およびランダム効果メタアナリシスモデルを用いる。ランダム効果モデルはバリアント固有の推定値間の不均一性を許容する。
• 2段階最小二乗法（2SLS）と重み付き線形回帰の等価性を用いて、異なる仮定下でのIVW手法の妥当性を検証する。
• 不均一性、データの重複、弱い器具の状況を想定したシミュレーションスタディを実施し、バイアス、被覆性、第一種の誤り率を評価する。
• 重複データセットにおける曝露および結果関連の相関（θ）の感度分析を実施し、結果の頑健性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 要約データを用いたメタボリックランダム化において、IVW推定における1次重み対2次重みという異なる重み付け方式が、第一種の誤り率および被覆性にどのように影響を与えるか。
• RQ2 遺伝的バリアントに因果推定の不均一性が生じる状況下で、固定効果対ランダム効果IVWモデルのバイアスおよび被覆性特性は何か。
• RQ3 曝露および結果関連の推定に用いられるサンプル間のデータ重複が、IVW推定値の妥当性にどのように影響を与えるか。
• RQ4 標準IVW手法が帰無仮説の過剰な棄却を引き起こす条件は何か。また、その是正策は何か。
• RQ5 弱い器具および器具強度の変動が、要約データメタボリックランダム化におけるIVW手法の性能に与える影響は何か。

主な発見

• 1次重みを用いた標準的な固定効果IVW手法は、遺伝的バリアント固有の因果推定に不均一性が生じる場合、特に帰無仮説の過剰な棄却を引き起こす。
• 不均一性を考慮し、被覆性を向上させるために、特に器具強度が変動するか、バリアント間で因果効果が同一でない状況では、ランダム効果モデルの使用を推奨する。
• 1サンプルまたは重複データセットでは、2次分散補正（θを含む）が、第一種の誤り率の上昇を防ぎ、適切な被覆性を維持するために不可欠である。
• 1次重みは重複設定での感度分析として使用可能ではあるが、データ重複に対して頑健ではなく、誤って狭い信頼区間を生じさせる可能性がある。
• モデルおよび重み付け方式の選択は統計的推論に顕著な影響を与える。現実的状況下では、2次重みを施したランダム効果モデルが、より良い被覆性と低い第一種の誤り率を提供する。
• 感度分析の結果、因果推定および信頼区間は、θ（曝露および結果推定の相関）の異なる値に対し相対的に頑健であることが示され、実務において2次補正を用いることが支持される。