[論文レビュー] Integration of Omics Data and Systems Biology Modeling: Effect of Cyclosporine A on the Nrf2 Pathway in Human Renal Kidneys Cells

Jérémy Hamon, Paul Jennings+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 17, 2013

Renal Transplantation Outcomes and Treatments参考文献 33被引用数 28

ひとこと要約

本研究では、転写産物およびプロテオーム解析のオミックスデータを微分方程式に基づくシステム生物学モデルと統合し、ヒト腎臓近位対管上皮細胞におけるシクロスポリンA（CsA）誘発性酸化的ストレスを定量的に分析した。CsAの分布を記述する最小限の薬代動力学的モデルと動的Nrf2経路モデルを結合することで、著者らは毒性のEC50を効果的に予測し、さまざまな曝露条件下におけるNrf2活性化の定量的メカニズムを明らかにした。

ABSTRACT

In a recent paper, Wilmes et al. demonstrated a qualitative integration of omics data streams to gain a mechanistic understanding of cyclosporine A toxicity. One of their major conclusions was that cyclosporine A strongly activates the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway (Nrf2) in renal proximal tubular epithelial cells exposed in vitro. We pursue here the analysis of those data with a quantitative integration of omics data with a differential equation model of the Nrf2 pathway. That was done in two steps: (i) Modeling the in vitro pharmacokinetics of cyclosporine A (exchange between cells, culture medium and vial walls) with a minimal distribution model. (ii) Modeling the time course of omics markers in response to cyclosporine A exposure at the cell level with a coupled PK-systems biology model. Posterior statistical distributions of the parameter values were obtained by Markov chain Monte Carlo sampling. Data were well simulated, and the known in vitro toxic effect EC50 was well matched by model predictions. The integration of in vitro pharmacokinetics and systems biology modeling gives us a quantitative insight into mechanisms of cyclosporine A oxidative-stress induction, and a way to predict such a stress for a variety of exposure conditions.

研究の動機と目的

• ヒト腎臓近位対管上皮細胞におけるシクロスポリンA誘発性酸化的ストレスのメカニズムを定量的に理解すること。
• 定性的なオミックス観察を、Nrf2経路の動的で機序に基づいたモデリングと結びつけること。
• in vitro薬代動力学をシステム生物学と統合することで、EC50などの毒性学的エンドポイントの予測精度を向上させること。
• キャリブレーション済みのシステムモデルを用いて、CsAの多様な曝露シナリオのシミュレーション的探索を可能にすること。
• モデルの予測を、実験的オミックス時系列データおよび既知の毒性閾値と照合して検証すること。

提案手法

• 細胞、培養液、チューブの壁間におけるCsAの分布を記述する最小限のコンpartmental薬代動力学的モデルを構築した。
• 主要な制御ノードとフィードバック機構を組み込んだ、微分方程式に基づくNrf2経路のシステム生物学モデルを構築した。
• オミックスデータ（転写産物およびプロテオーム解析）を時系列測定値として用い、モデルのパラメータを特定および制約した。
• 不確実性の定量化を保証するため、MCMC（マルコフ連鎖モンテカルロ）サンプリングを用いてモデルパラメータの事後分布を推定した。
• ベイズ推論を用いて、実験データに合わせてPK-システム生物学モデルをキャリブレーションした。
• モデルの性能を検証するため、シミュレートされたオミックスマーカーの時系列プロファイルと観察データを比較し、既知のin vitroのEC50値と一致した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 シクロスポリンAの曝露は、ヒト腎臓近位対管上皮細胞におけるNrf2経路をどのように動的に調節するか？
• RQ2 オミックスデータでキャリブレーションされたシステム生物学モデルは、CsA誘発性毒性のEC50をどの程度正確に予測できるか？
• RQ3 細胞内CsAの分布が、観察されたストレス応答経路の活性化に果たす寄与は何か？
• RQ4 薬代動力学的モデルとシステム生物学モデルを統合することで、曝露レジームが異なる条件下での酸化的ストレスの予測が改善されるか？
• RQ5 モデルでシミュレートされたオミックスプロファイルは、実験的時系列データとどの程度一致するか？

主な発見

• PK-システム生物学モデルを統合した結果、CsA曝露に対するオミックスマーカーの時系列ダイナミクスを効果的にシミュレートできた。
• モデルは、既知のin vitro実験EC50とよく一致するCsA毒性のEC50値を予測し、その予測能力を検証した。
• シクロスポリンAはNrf2経路を強く活性化することが判明した。これは従来の定性的な観察と一致するが、動的モデリングにより定量的に明らかにされた。
• MCMCサンプリングを用いることで、パラメータの不確実性が効果的に定量化され、モデル予測の信頼区間が得られた。
• モデルは、細胞内CsA濃度ダイナミクスがNrf2経路活性化の大きさとタイミングに顕著に影響することを明らかにした。
• in vitro薬代動力学とシステム生物学モデリングを統合することで、多様な曝露条件下における酸化的ストレス応答の強固な予測が可能になった。