[論文レビュー] Interference limits resolution of selection pressures from linked neutral diversity

Benjamin H. Good, Aleksandra M. Walczak+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 5, 2013

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 39被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、遺伝子連鎖領域内の多数の弱選択変異の影響を、個々の選択係数ではなく、連鎖ブロック内の適応度の分散に注目することで近似する粗粒度の共通祖先フレームワークを導入する。干渉選択下での中立的多様性のパターンが個々の適応度効果に対してほとんど感受しないことが示され、中立的多様性から個々の選択圧を序列データのみから特定する根本的な限界が明らかになった。

ABSTRACT

Pervasive natural selection can strongly influence observed patterns of genetic variation, but these effects remain poorly understood when multiple selected variants segregate in nearby regions of the genome. Classical population genetics fails to account for interference between linked mutations, which grows increasingly severe as the density of selected polymorphisms increases. Here, we describe a simple limit that emerges when interference is common, in which the fitness effects of individual mutations play a relatively minor role. Instead, molecular evolution is determined by the variance in fitness within the population, defined over an effectively asexual segment of the genome (a ``linkage block''). We exploit this insensitivity in a new ``coarse-grained'' coalescent framework, which approximates the effects of many weakly selected mutations with a smaller number of strongly selected mutations with the same variance in fitness. This approximation generates accurate and efficient predictions for the genetic diversity that cannot be summarized by a simple reduction in effective population size. However, these results suggest a fundamental limit on our ability to resolve individual selection pressures from contemporary sequence data alone, since a wide range of parameters yield nearly identical patterns of sequence variability.

研究の動機と目的

• 複数の選択変異が連鎖領域で干渉する状況における遺伝的多様性を予測する課題に対処すること。
• 個々の変異を追跡しないで干渉効果を捉えることのできる簡略化され効率的な共通祖先フレームワークを開発すること。
• 干渉選択下で、現代の配列データから個々の選択圧を推定する限界を調査すること。
• 広範な干渉が存在する状況で、有効集団サイズに基づく従来の手法がなぜ失敗するのかを特定すること。
• 実験的集団ゲノム解析におけるパラメータの退化が推定に与える影響を検討すること。

提案手法

• 多数の弱選択変異を、同じ適応度分散を持つ少数の強選択変異に置き換える粗粒度の共通祖先モデルを提唱する。
• 連鎖ブロック内の適応度分散に基づいて、有効選択強度と有効突然変異率を定義する。
• 中心極限定理に類似した議論を用いて、中立的サイトにおける多様性が個々の選択係数よりも適応度分散に主に依存することを示す。
• シミュレーションによるモデルの妥当性を検証し、ドーヴィルド・ミラノガステルのドット染色体などの実データと比較する。
• 異なるNs、NU、NRの組み合わせ（パラメータの退化セット）が、識別不能な多様性パターンを生じることを同定する。
• 干渉する集団において、個々の選択係数よりも、適応度分散や連鎖スケールといったグローバルな性質を推定するほうがより頑健であるというフレームワークを適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 個々の変異を追跡しないで、選択多様性の密度が高い領域における遺伝的多様性を正確に予測できるか？
• RQ2 干渉が一般的な状況下で、個々の選択係数が中立的多様性にどの程度影響を与えるか？
• RQ3 パラメータの退化が、配列データからの選択圧推定にどのような影響を及えるか？
• RQ4 連鎖ブロック内の適応度の分散が、干渉選択下の中立的多様性のパターンをどのように決定するか？
• RQ5 適応度分散に基づく粗粒度の共通祖先モデルは、独立サイトを仮定するか、Neを低減する従来の手法を上回る性能を示せるか？

主な発見

• 干渉選択下の中立的多様性のパターンは、連鎖ブロック内の適応度分散に主に依存しており、個々の選択係数にはほとんど依存しない。
• 特に弱選択変異の数が異なる多数のパラメータ組み合わせが、ほぼ同一の中立的多様性パターンを生じさせ、根本的な解像度の限界を示している。
• ドーヴィルド・ミラノガステルのドット染色体について、モデルは実際のパラメータとは著しく異なる場合でも、多様性と周波数スペクトルを正確に予測している。
• シミュレーションでは、極めて解像度の高い周波数スペクトルですら、同じ適応度分散を持つパラメータセットを区別できないことが示され、推定における本質的不確実性が明らかになった。
• このフレームワークは、干渉する集団において、個々の選択係数よりも、適応度分散や連鎖スケールといったグローバルな性質を推定のより頑健なターゲットとすべきであると示唆している。
• 多数の部位にわたる弱い除去選択は、再発的スイープや人口動態の変化の信号を模倣することができ、従来のゲノム多様性パターンの解釈に挑戦をもたらしている。