[論文レビュー] Interpretable Biomanufacturing Process Risk and Sensitivity Analyses for Quality-by-Design and Stability Control

Wei Xie, Bo Wang+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 10, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 50被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、限られたデータと機構的知識を統合する解釈可能なベイジアンネットワークベースの確率的知識グラフを提案し、バイオ製造プロセスにおける因果的依存関係をモデル化する。シェープリー値に基づく感度分析と不確実性の定量化により、重要なプロセスパラメータとモデル係数の不確実性を同定し、的を射ねたデータ収集と品質設計（QbD）への応用によるプロセス安定性の向上を可能にする。

ABSTRACT

While biomanufacturing plays a significant role in supporting the economy and ensuring public health, it faces critical challenges, including complexity, high variability, lengthy lead time, and very limited process data, especially for personalized new cell and gene biotherapeutics. Driven by these challenges, we propose an interpretable semantic bioprocess probabilistic knowledge graph and develop a game theory based risk and sensitivity analyses for production process to facilitate quality-by-design and stability control. Specifically, by exploring the causal relationships and interactions of critical process parameters and quality attributes (CPPs/CQAs), we create a Bayesian network based probabilistic knowledge graph characterizing the complex causal interdependencies of all factors. Then, we introduce a Shapley value based sensitivity analysis, which can correctly quantify the variation contribution from each input factor on the outputs (i.e., productivity, product quality). Since the bioprocess model coefficients are learned from limited process observations, we derive the Bayesian posterior distribution to quantify model uncertainty and further develop the Shapley value based sensitivity analysis to evaluate the impact of estimation uncertainty from each set of model coefficients. Therefore, the proposed bioprocess risk and sensitivity analyses can identify the bottlenecks, guide the reliable process specifications and the most "informative" data collection, and improve production stability.

研究の動機と目的

• 個人向け細胞および遺伝子治療の分野における、プロセスデータの限界と高い複雑性の課題に対処すること。
• 重要なプロセスパラメータ（CPP）と重要な品質属性（CQA）の間の因果的依存関係を理解するための解釈可能でリスクおよび科学に基づくフレームワークを構築すること。
• 出力変動とモデル不確実性の主な要因を同定することで、品質設計（QbD）と安定性制御を可能にすること。
• 推定不確実性の影響を定量化することで、最適なデータ収集とセンサ配置を支援すること。
• 機構的モデルと希な歴史的観測データを含む多様なデータソースを、統一された確率的知識グラフに統合すること。

提案手法

• ベイジアンネットワークを用いて、CPPとCQA間の因果的関係を表現する、意味的バイオプロセス確率的知識グラフを構築する。
• 生物学的メカニズムとデータから得られる構造的および条件付き依存関係をエンコードするベイジアンネットワークを用いて、プロセスダイナミクスをモデル化する。
• 入力要因が出力分散に与える寄与度を、相互作用を考慮して定量化するシェープリー値ベースの感度分析（BN-SV）を適用する。
• モデル係数（例：分散および回帰係数）の不確実性が臨床的意義評価に与える影響を評価するため、BN-SVをBN-SV-MUに拡張する。
• 限られた観測データによるモデル不確実性を、ベイジアン後確率分布を用いて定量化する。特に、初期段階のバイオプロセス開発において顕著である。
• マイクロバイアルセルチャーのプロセスを対象にシミュレーションおよび実ケースでの検証を行い、性能と解釈可能性を評価する。

Figure 1: An illustration of general biomanufacturing process and fish-bone representation [ 51 ] .

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 最終製品のチターおよび品質属性の分散に最も顕著に寄与しているプロセスパラメータは何か？
• RQ2 重要なプロセスパラメータ間の相互作用が、全体のプロセス変動性とリスクにどのように影響するか？
• RQ3 モデル係数の不確実性（例：回帰係数や分散項）が、臨床的意義評価の信頼性に及ぼす影響はどの程度か？
• RQ4 モデル係数の不確実性の定量化は、リスク低減とプロセス理解の向上に寄与する最も有益なデータ収集をどのように支援できるか？
• RQ5 提案されたフレームワークは、データが限られたバイオ製造環境において、品質設計（QbD）とリアルタイムプロセス制御を支援できるか？

主な発見

• バイオマス蓄積（t=34h）とCA産生（t=47.5h）が、最も重要な段階と特定され、窒素欠乏がリポジッド蓄積と細胞外CA産生の両者を引き起こす要因であった。
• p_rOil_28,CA_140の臨床的意義評価における不確実性の23.38%が、rOil_28パラメータの分散（v²_rOil_28）に起因し、最も寄与度の高い要因であった。
• p_Feed_23,CA_140において、v²_Feed_23が推定不確実性の19.52%を占め、残りの係数に次いで2番目に大きな寄与度を示した。
• 線形係数の不確実性（β）は相対的に低く、臨床的意義不確実性に約3.5–5.1%の寄与にとどまり、分散項がモデル不確実性を支配していることが示された。
• 上位5位に挙げられない残りの係数が、両方の臨床的意義評価において60%以上の不確実性を占めており、顕著でないが総合的に影響力のあるパラメータに対する的を射ねたデータ収集の必要性が浮き彫りになった。
• BN-SV-MUフレームワークは、モデル係数の不確実性がリスク分析に与える影響を効果的に定量化し、モデル精錬のためのデータ収集の優先順位付けを可能にした。

Figure 2: The flowchart of proposed biomanufacturing process risk and sensitivity analyses framework.