[論文レビュー] Investigating 3D Atomic Environments for Enhanced QSAR

William McCorkindale, Carl Poelking+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 37被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、局所的な分子幾何構造をアライメントを要せず捉えるためにスムーズな原子位置の重ね合わせ（SOAP）を用いた新しい3次元QSAR手法を提案し、pIC50値予測において、フィンガープrintベースのモデルやグラフニューラルネットワークモデルと同等の性能を達成した。SOAP記述子は他の表現とアンサンブルすることでモデルの精度を向上させ、3次元的な原子環境の組み込みがQSARモデリングを向上させることを示した。

ABSTRACT

Predicting bioactivity and physical properties of molecules is a longstanding challenge in drug design. Most approaches use molecular descriptors based on a 2D representation of molecules as a graph of atoms and bonds, abstracting away the molecular shape. A difficulty in accounting for 3D shape is in designing molecular descriptors can precisely capture molecular shape while remaining invariant to rotations/translations. We describe a novel alignment-free 3D QSAR method using Smooth Overlap of Atomic Positions (SOAP), a well-established formalism developed for interpolating potential energy surfaces. We show that this approach rigorously describes local 3D atomic environments to compare molecular shapes in a principled manner. This method performs competitively with traditional fingerprint-based approaches as well as state-of-the-art graph neural networks on pIC$_{50}$ ligand-binding prediction in both random and scaffold split scenarios. We illustrate the utility of SOAP descriptors by showing that its inclusion in ensembling diverse representations statistically improves performance, demonstrating that incorporating 3D atomic environments could lead to enhanced QSAR for cheminformatics.

研究の動機と目的

• 回転および平行移動に対して不変であると同時に、局所的な原子幾何構造を捉える3次元分子記述子手法の開発。
• SOAPベースの記述子が、2次元フィンガープrintよりも正確に3次元形状情報を符号化することで、QSAR性能が向上するかどうかの評価。
• データセットバイアスを軽減するスケルトン分割を用いた場合のSOAP-GPの一般化性能のテスト。
• 他の分子記述子と組み合わせた際のSOAPの直交的表現としての有効性の評価。
• 3次元的な原子環境の組み込みが、QSARモデリングにおいて統計的に有意な性能向上をもたらすことを実証すること。

提案手法

• 各原子の局所的環境を、隣接原子の位置に中心を置いた元素特異的なガウス密度の和として表現する。
• 球面調和関数を用いて全回転に対して統合することで回転不変性を実現し、幾何的不変性を保証する。
• 分子の類似度を、異なる分子間の対応する原子環境間の最大類似度によって定義する。
• SOAP記述子上で訓練されたガウス過程（GP）モデル（SOAP-GP）を用いてpIC50値を予測する。
• 幾何的感度を向上させるために、2つの異なる径方向カットオフ（3.0 Åおよび6.0 Å）と標準偏差パラメータ（0.2 Åおよび0.4 Å）を用いたSOAP記述子を連結する。
• ECFP-RFおよびE3FP-GPとSOAP-GPをアンサンブルすることで、直交的表現による性能向上を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SOAPベースの3次元記述子は、多様な分子標的において、従来の2次元フィンガープリントを上回ってリガンド結合親和性（pIC50）を予測できるか？
• RQ2 スケルトンベースのデータ分割を用いた場合、SOAP-GPモデルはトレーニングセットバイアスを超えた一般化性能を示すか？
• RQ3 多様な表現のアンサンブルにSOAP記述子を組み込むことで、統計的に有意な性能向上が得られるか？
• RQ4 SOAPが捉える3次元的原子環境は、2次元グラフベース手法と比較して、QSARモデリングの正確性をどの程度向上させるか？
• RQ5 材料科学分野で開発されたSOAP形式は、化学情報学分野におけるドラッグディスcovery応用に転用可能で効果的か？

主な発見

• SOAP-GPは、18のChEMBL標的において、従来のフィンガープリントベースの手法（ECFP-RF）および最先端のグラフニューラルネットワーク（DMPNN）と同等の性能を示した。
• スケルトン分割下でも高い性能を維持しており、未知の分子スケルトンへの一般化能力が優れていることが示された。
• ECFP-RFおよびE3FP-GPとSOAP-GPをアンサンブルに組み込むことで、予測性能が統計的に有意に向上した。
• 異なる径方向カットオフと幅パラメータを用いた2つのSOAP記述子セットの使用により、局所的な3次元幾何構造への感度が向上した。
• キナーゼ、レセプター、酵素を含む多様な標的において、モデルの性能は安定しており、分子量 <500 Da に絞った後でデータセットサイズが約19％減少した。
• REMach核におけるエントロピー正則化パrameter α = 0.5 の選択により、平均および最良一致の分子カーネル行動のバランスが取られ、異なる物性タイプにわたる一般化性能が向上した。