[論文レビュー] Investigating the development of chemotherapeutic drug resistance in cancer: A multiscale computational study

Gibin Powathil, Mark A. J. Chaplain+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 3, 2014

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 58被引用数 14

ひとこと要約

本研究は、多スケール計算的手法を用いて、腫瘍内多様性および遅いサイクルを示すがん細胞が細胞周期依存性化学療法抵抗性を引き起こす仕組みを調査する。モデルは、特定の細胞周期段階に特異的な薬剤が非標的段階の細胞を避けることにより、抵抗性を示す遅いサイクルを示すサブプールが増幅されることを示し、全段階を標的とする逐次的投与スケジューリングが、細胞死を増加させ、抵抗性の出現を低減することを示している。

ABSTRACT

Chemotherapy is one of the most important therapeutic options used to treat human cancers, either alone or in combination with radiation therapy and surgery. Recent studies have indicated that intra-tumoural heterogeneity has a significant role in driving resistance to chemotherapy in many human malignancies. Multiple factors including the internal cell-cycle dynamics and the external microenvironement contribute to the intra-tumoural heterogeneity. In this paper we present a hybrid, multiscale, individual-based mathematical model, incorporating internal cell-cycle dynamics and changes in oxygen concentration, to study the effects of delivery of several different chemotherapeutic drugs on the heterogeneous subpopulations of cancer cells with varying cell-cycle dynamics. The computational simulation results from the multiscale model are in good agreement with available experimental data and support the hypothesis that slow-cycling sub-populations of tumour cells within a growing tumour mass can induce drug resistance to chemotherapy and thus the use of conventional chemotherapy may actually result in the emergence of dominant, therapy-resistant, slow-cycling subpopulations of tumour cells. Our results indicate that the appearance of this chemotherapeutic resistance is mainly due to the inability of the administered drug to target all cancer cells irrespective of the stage in the cell-cycle they are in i.e. most chemotherapeutic drugs target cells in a particular phase/phases of the cell-cycle, and hence always spare some cancer cells that are not in the targeted cell-cycle phase/phases. The results also suggest that this cell-cycle-mediated drug resistance may be overcome by using multiple doses of cell-cycle, phase-specific chemotherapy that targets cells in all phases and its appropriate sequencing and scheduling.

研究の動機と目的

• 腫瘍内多様性および遅いサイクルを示すサブプールが化学療法抵抗性を媒介する役割を調査すること。
• 細胞周期特異的薬剤が細胞周期段階の差異により、すべてのがん細胞を根絶できない理由を理解すること。
• 薬剤投与スケジューリングと順序の影響が、腫瘍細胞死と抵抗性の増幅に与える影響を評価すること。
• 細胞内周期ダイナミクスと、酸素濃度などの細胞外微小環境要因を統合した予測可能な多スケールモデルを構築すること。
• 固有の抵抗性メカニズムを克服するための、患者個別化・適応型化学療法プロTOCOLを設計するための計算フレームワークを提供すること。

提案手法

• 腫瘍の成長と薬剤反応をシミュレートするために、Compucell3Dフレームワークを用いたハイブリッドで多スケール的かつ個別ベースの数学的モデルを開発した。
• モデルは、4つの段階（G1、S、G2、M）を含む詳細な細胞周期ダイナミクスを組み込み、サイクリン依存キナーゼおよび細胞周期阻害物質による調節を含んでいる。
• 遅いサイクルを示すサブプールを生成するために、細胞内突然変異を導入し、周期時間が著しく延長された、静止状態（G0様）に近い状態を模倣した。
• 腫瘍微小環境が細胞周期進行と薬剤効果に与える影響を反映するために、酸素濃度勾配をシミュレートした。
• 薬剤効果は段階特異的細胞傷害性としてモデル化された：G1段階薬剤はG1にいる細胞を標的にし、S-G2-M薬剤はS、G2、Mにいる細胞を標的にした。
• 複数回投与スケジュールをシミュレートし、投与順序とスケジューリングが、全細胞死と抵抗性発現に与える影響を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 腫瘍内多様性、特に遅いサイクルを示すサブプールが、化学療法抵抗性にどのように寄与するか。
• RQ2 細胞周期段階の変動により、段階特異的化学療法薬剤が、すべてのがん細胞を根絶できない程度はどの程度か。
• RQ3 全段階を標的とする複数の段階特異的薬剤の最適な順序とスケジューリングは何か。その目的は、腫瘍細胞死を最大化し、抵抗性の増幅を最小限に抑えることである。
• RQ4 酸素勾配や微小環境要因は、細胞周期ダイナミクスとどのように相互作用し、薬剤反応に影響を与えるか。
• RQ5 多スケール計算モデルは、腫瘍内多様性を持つ腫瘍における抵抗性出現の実験的観察を、定性的に再現できるか。

主な発見

• 特にG2/M段階に富む遅いサイクルサブプールは、非増殖状態にあるため、段階特異的化学療法薬剤に対して内在的な抵抗性を示す。
• 特定の細胞周期段階にのみ標的を絞る従来の化学療法スケジュールでは、遅いサイクル細胞が根絶されず、治療後にそのサブプールが増幅される。
• シミュレーション結果から、G1段階特異的薬剤を2回投与した場合が、最も高い細胞死率を示したのに対し、S-G2-M薬剤を2回投与した場合は、最低の細胞死率を示した。
• G1およびS-G2-M段階特異的薬剤の併用は、最も効果的な細胞死をもたらし、全段階を標的とすることが単一段階標的投与よりも優れていることを確認した。
• モデルの予測は、遅いサイクルサブプールにおいてG2/M段階の割合が増加するという実験的データと定性的に一致している。
• 腫瘍の多様性と細胞周期ダイナミクスを考慮した、患者個別化・適応型治療プロTOCOLの必要性が、臨床的成績の向上に支持される。