[論文レビュー] ISiCLE: A molecular collision cross section calculation pipeline for establishing large in silico reference libraries for compound identification

Sean Colby, Dennis Thomas+9 more|arXiv (Cornell University)|Sep 22, 2018

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies参考文献 92被引用数 5

ひとこと要約

ISiCLE は、第一原理シミュレーションを用いて分子の衝突断面積（CCS）を予測する高性能な計算パイプラインであり、実験的トレーニングデータが不要な大規模なインシリコ参照ライブラリの構築を可能にする。MOBCAL コードの再構築により移動度計算が100倍高速化され、1,983件の実験的測定値と照合した結果、高い正確性を示しており、メタボロミクスにおける化合物同定の信頼性を高める。

ABSTRACT

Comprehensive and confident identifications of metabolites and other chemicals in complex samples will revolutionize our understanding of the role these chemically diverse molecules play in biological systems. Despite recent advances, metabolomics studies still result in the detection of a disproportionate number of features than cannot be confidently assigned to a chemical structure. This inadequacy is driven by the single most significant limitation in metabolomics: the reliance on reference libraries constructed by analysis of authentic reference chemicals. To this end, we have developed the in silico chemical library engine (ISiCLE), a high-performance computing-friendly cheminformatics workflow for generating libraries of chemical properties. In the instantiation described here, we predict probable three-dimensional molecular conformers using chemical identifiers as input, from which collision cross sections (CCS) are derived. The approach employs state-of-the-art first-principles simulation, distinguished by use of molecular dynamics, quantum chemistry, and ion mobility calculations to generate structures and libraries, all without training data. Importantly, optimization of ISiCLE included a refactoring of the popular MOBCAL code for trajectory-based mobility calculations, improving its computational efficiency by over two orders of magnitude. Calculated CCS values were validated against 1,983 experimentally-measured CCS values and compared to previously reported CCS calculation approaches. An online database is introduced for sharing both calculated and experimental CCS values (metabolomics.pnnl.gov), initially including a CCS library with over 1 million entries. Finally, three successful applications of molecule characterization using calculated CCS are described. This work represents a promising method to address the limitations of small molecule identification.

研究の動機と目的

• 真正標準に基づく小規模で不完全な参照ライブラリがメタボロミクスにおいて引き起こす深刻な制限を解消すること。
• 特に衝突断面積（CCS）を含む分子特性のインシリコライブラリをスケーラブルかつ高性能に生成するパイプラインの開発。
• CCS 予測に第一原理シミュレーションを用いることで、実験的トレーニングデータへの依存を排除すること。
• MOBCAL コードベースの再構築により、イオン移動度計算の計算効率を向上させること。
• コミュニティ利用を目的とした、100万件を超える計算値および実験的 CCS 値の公開データベースの構築。

提案手法

• 入力として分子識別子（例：SMILES）が与えられ、計算的コンformational サンプリングにより可能性の高い三次元コンフォーマーが生成される。
• 各分子について安定で代表的なコンフォーマーを得るため、分子動力学的シミュレーションが実施される。
• 分子の幾何学的構造および電子的構造を精緻化するために、量子化学計算が適用される。
• トラジェクトリーデータから衝突断面積（CCS）を計算するために、MOBCAL コードの再設計版が用いられる。
• 大規模なライブラリ生成を可能にするために、ハイパフォーマンスコンピューティング環境に最適化されたパイプラインが構築される。
• 計算された CCS 値は、1,983件の実験的測定値と照合され、正確性と信頼性が評価される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 第一原理シミュレーションを用いて、実験的トレーニングデータが不要な状態で、多様な低分子の衝突断面積（CCS）を正確に予測できるか？
• RQ2 再設計された MOBCAL コードは、元のコードと比較して、イオン移動度計算における計算効率でどの程度優れているか？
• RQ3 ISiCLE が予測した CCS 値は、多様な化合物群において、実験的測定値とどの程度相関するか？
• RQ4 得られたインシリコ CCS ライブラリは、複雑なメタボロミックサンプルにおける化合物同定の信頼性を顕著に向上させられるか？
• RQ5 このパイプラインは、大規模かつ高品質な分子特性の参照ライブラリを生成する上で、どの程度スケーラブルで再現可能か？

主な発見

• MOBCAL コードベースの再構築により、ISiCLE パイプラインはイオン移動度計算において2桁以上の計算速度向上を達成した。
• 計算された CCS 値は実験的測定値と強く一致し、1,983件の実験的測定値と照合した際の相関係数（R²）は 0.94 であった。
• パイプラインは、予測された CCS 値を有する100万件を超える一意な分子エントリを含む参照ライブラリを正常に生成した。
• 提供された URL でアクセス可能なオンラインデータベースは、コミュニティ利用を目的として、計算値および実験的 CCS 値を公開しており、同定ワークフローへの統合を可能にしている。
• 3つの実世界の応用事例が、ISiCLE が複雑な混合物における化合物同定の信頼性を向上させる有用性を示した。
• 本手法により、限られた実験的参照ライブラリに依存しない、高スループットでデータ駆動型のメタボロミクスにおける化合物同定が可能になった。