[論文レビュー] Joint Estimation and Inference for Data Integration Problems based on Multiple Multi-layered Gaussian Graphical Models

Subhabrata Majumdar, George Michailidis|arXiv (Cornell University)|Mar 9, 2018

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies参考文献 63被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、がんの亜型や実験的条件下でのゲノム、プロテオーム、メタボロームなどの多層的・高次元バイオロジカルデータを統合するための統合推定および推論フレームワークを提案する。グループペナルティ回帰とデバイアス補正技術を用いて層間依存性をモデル化することで、有向エッジ重みに関する漸近的妥当な推論が可能となり、層間接続に関する包括的検定およびFDR制御された多重検定が実現される。

ABSTRACT

The rapid development of high-throughput technologies has enabled the generation of data from biological or disease processes that span multiple layers, like genomic, proteomic or metabolomic data, and further pertain to multiple sources, like disease subtypes or experimental conditions. In this work, we propose a general statistical framework based on Gaussian graphical models for horizontal (i.e. across conditions or subtypes) and vertical (i.e. across different layers containing data on molecular compartments) integration of information in such datasets. We start with decomposing the multi-layer problem into a series of two-layer problems. For each two-layer problem, we model the outcomes at a node in the lower layer as dependent on those of other nodes in that layer, as well as all nodes in the upper layer. We use a combination of neighborhood selection and group-penalized regression to obtain sparse estimates of all model parameters. Following this, we develop a debiasing technique and asymptotic distributions of inter-layer directed edge weights that utilize already computed neighborhood selection coefficients for nodes in the upper layer. Subsequently, we establish global and simultaneous testing procedures for these edge weights. Performance of the proposed methodology is evaluated on synthetic and real data.

研究の動機と目的

• 異種で高次元なバイオロジカルデータを複数の層（例：ゲノミクス、プロテオミクス）および複数の状態（例：疾患亜型）にわたって統合する課題に対処すること。
• 多層グラフィカルモデルにおける有向層間エッジの推定と検定のための統計的に厳密な手法を開発すること。
• 高次元設定下でも、FDR（誤発見率）を制御しながら層間エッジ重みの同時推論を可能にすること。
• モデルパラメータにさまざまな構造的仮定（例：スパarsity、低ランク、グループ構造）を柔軟に組み込めるフレームワークを提供すること。
• 初期推定量の収束速度の保証のみを仮定して、層間エッジ重みのデバイアス補正推定量の漸近的分布を導出することで、既存手法を拡張すること。

提案手法

• 多層データ統合問題を、下位層変数がその層内近傍および上位層変数に依存する二層モデルの系列に分解する。
• スパース精度行列および層間回帰係数の推定に、ネイバー選択とグループペナルティ回帰（例：グループlasso）を組み合わせる。
• 推定された層間エッジ重みに対してデバイアス補正を施し、一般的な収束条件の下で漸近正規性を達成し、妥当な推論を可能にする。
• 一般的な収束条件（T1–T3）を満たす推定量を用いて、層間エッジ重みの漸近的分布を導出することで、広範なメソドロジカルな柔軟性を確保する。
• 層間エッジ重みの差異を複数の疾患亜型や実験的条件下で検出するための包括的検定およびFDR制御付き同時検定手順を開発する。
• パラメータ推定のための交互反復アルゴリズムを採用し、収束速度が保たれる限り、スパarsity仮定に代えて他の構造（例：低ランク、スパース＋低ランク）を組み込める。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多層的・高次元バイオロジカルデータにおける層間調節的関係を同時に推定し、妥当な統計的推論を実現するにはどうすればよいか？
• RQ2 多層グラフィカルモデル枠組みにおいて、デバイアス補正された層間エッジ重み推定量の漸近的正規性を保証する条件は何か？
• RQ3 複数の疾患亜型や実験的条件下で、層間エッジ重みの差異を検出する際、誤発見率（FDR）をどのように制御できるか？
• RQ4 提案フレームワークは、パラメータにスパarsity、グループ構造、低ランクなどの異なる構造的仮定をどの程度柔軟に組み込めるか？
• RQ5 漸近的妥当性を保ちながら、非ガウス分布データやグラフラプラシアンに基づくモデルにこの推論フレームワークを拡張できるか？

主な発見

• 提案された層間エッジ重みのデバイアス補正推定量は、初期推定量の一般的収束条件の下で漸近正規性を達成し、妥当な推論が可能となる。
• モデルパラメータが必要な速度で収束する限り、スパarsityを仮定しない状況でも、包括的検定およびFDR制御手順が漸近的に妥当であることが示された。
• 収束条件（T1–T3）を満たす限り、パラメータにさまざまな構造的仮定（例：グループスパarsity、低ランク）を柔軟に組み込める。
• 本手法は、合成データおよび実際の多オミクスデータ（例：The Cancer Genome Atlas（TCGA）由来）において、生物学的に意味のある層間接続を効果的に同定できた。
• 理論的結果は、ある程度のモデル不適合に対しても頑健であり、非ガウス誤差分布下でも交互反復アルゴリズムの安定性が確認された。
• K > 2の複数層への拡張および、層間エッジの構造的差異（例：存在／非存在、条件間での不均一性）の検出は、検定手順のわずかな修正で実現可能である。