[論文レビュー] Joint segmentation of many aCGH profiles using fast group LARS

Kevin Bleakley, Jean‐Philippe Vert|ArXiv.org|Oct 7, 2009

Medical Imaging Techniques and Applications参考文献 25被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、複数のaCGHプロファイルの同時セグメンテーションを可能にする高速なグループLARSアルゴリズムを提案する。この手法は、すべてのプロファイルに共通のブレイクポイントを強制することで、同時に繰り返し発生するコピー数変異（CNV）を検出するとともに、データを区分的定数領域に滑らかにすることで、ノイズの多いデータにおいても生物学的に有意なブレイクポイントを迅速に同定できる。時間計算量はO(knp)、記憶領域使用量はO(np)を達成し、膀胱がんデータセットを用いた検証で既知のCNVに加え新規CNVを確認した。

ABSTRACT

Array-Based Comparative Genomic Hybridization (aCGH) is a method used to search for genomic regions with copy numbers variations. For a given aCGH profile, one challenge is to accurately segment it into regions of constant copy number. Subjects sharing the same disease status, for example a type of cancer, often have aCGH profiles with similar copy number variations, due to duplications and deletions relevant to that particular disease. We introduce a constrained optimization algorithm that jointly segments aCGH profiles of many subjects. It simultaneously penalizes the amount of freedom the set of profiles have to jump from one level of constant copy number to another, at genomic locations known as breakpoints. We show that breakpoints shared by many different profiles tend to be found first by the algorithm, even in the presence of significant amounts of noise. The algorithm can be formulated as a group LARS problem. We propose an extremely fast way to find the solution path, i.e., a sequence of shared breakpoints in order of importance. For no extra cost the algorithm smoothes all of the aCGH profiles into piecewise-constant regions of equal copy number, giving low-dimensional versions of the original data. These can be shown for all profiles on a single graph, allowing for intuitive visual interpretation. Simulations and an implementation of the algorithm on bladder cancer aCGH profiles are provided.

研究の動機と目的

• 複数のaCGHプロファイルを一定コピー数領域に正確にセグメンテーションする課題に取り組み、プロファイル間で共有される生物学的パターンを活用すること。
• 従来の手法が独立してプロファイルを処理するか、カーネルウィンドウの選択、離散化、高コストな計算を要するという制限を克服すること。
• 同じ疾患を有する患者が主要なCNVブレイクポイントを共有するという生物学的事前知識を明示的に組み込んだ、スケーラブルで高速なアルゴリズムの開発。
• 共有構造的特徴を保持したまま、低次元で解釈可能なaCGHデータの表現を生成し、分類などの後続解析を可能にすること。

提案手法

• すべてのプロファイルが同じブレイクポイント集合を共有することを強制する融合ラッソ型制約を備えたグループLARS問題として共同セグメンテーションを定式化する。
• 大きなp²n²行列の明示的構築を回避する最適化問題の再定式化により、O(knp)の時間計算量とO(np)の記憶領域使用量を実現する。
• 残差誤差の低減に寄与する寄与度の高い順に、共通ブレイクポイントを段階的に特定する解パスアルゴリズムを用いる。
• 連続するブレイクポイント間のプローブ値を平均値で置き換えることで区分的定数スムージングを実行し、低次元で解釈可能なプロファイルを生成する。
• 共通ブレイクポイント構造を活用して、すべてのプロファイルに対して一貫性のあるベクトル表現を保証し、機械学習応用に適する。
• 完全なデザイン行列を保存せずに解パスを効率的に計算するための高速アクティブセット戦略を採用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 複数のaCGHプロファイルに共通のブレイクポイントを強制する共同セグメンテーション手法は、独立したセグメンテーションと比較して、生物学的に有意なコピー数変異の検出を改善できるか？
• RQ2 大規模なaCGHデータセットに対して、精度とスケーラビリティを維持しつつ、共同セグメンテーションの計算コストを最小限に抑える方法は何か？
• RQ3 共通ブレイクポイントの強制が、ノイズに強く、がんゲノム研究における繰り返し発生するCNVの検出をどの程度向上させるか？
• RQ4 得られたスムージング処理済みの区分的定数プロファイルは、分類タスクなどの後続解析に有効な低次元特徴として機能できるか？
• RQ5 共同セグメンテーションプロセスにおけるブレイクポイント数の最適な停止基準は何か？

主な発見

• 2008年製MacBook Pro上で、57例の膀胱がんaCGHプロファイルに対して80個の共通ブレイクポイントをわずか0.72秒で同定し、O(knp)のスケーラビリティを実証した。
• 本手法は、膀胱がんに頻度の高いCNVをほぼすべて回復した。具体的には、8q22-24、17q21、20qにおける繰り返しの増加分画と、8p22-23、13q、17p、11pおよび染色体9における欠失が確認された。
• 最小限のCNVを示すプロファイル（例：染色体9にのみ欠失を示すもの）ですら、共通ブレイクポイントへの強制的アラインメントにより、滑らかで正確な表現が得られた。
• ノイズの多い状況下でも、共通ブレイクポイントを最初に検出できるという本手法の能力は、そのロバストネスと生物学的妥当性を裏付けている。
• スムージング処理済みのプロファイルを1つのグラフに重ねて表示することで、全コhortにわたる繰り返し発生するCNVの直感的な視覚的解釈が可能になった。
• 本手法は、分類やその他の機械学習応用に適した一貫性のある低次元ベクトル表現をaCGHデータから生成する。