[論文レビュー] KGML-xDTD: A Knowledge Graph-based Machine Learning Framework for Drug Treatment Prediction and Mechanism Description

Chunyu Ma, Zhihan Zhou+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 30, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

KGML-xDTD は、知識グラフと強化学習を用いて、薬剤-疾患治療関係を予測し、生物学的に解釈可能な経路ベースの作用機構（MOA）を提供する知識グラフベースの機械学習フレームワークです。大規模なバイオメディカル知識グラフ RTX-KG2c において、ドラッグ再利用予測と MOA 経路の再現性の面で最先端の性能を達成しています。

ABSTRACT

Background: Computational drug repurposing is a cost- and time-efficient approach that aims to identify new therapeutic targets or diseases (indications) of existing drugs/compounds. It is especially critical for emerging and/or orphan diseases due to its cheaper investment and shorter research cycle compared with traditional wet-lab drug discovery approaches. However, the underlying mechanisms of action (MOAs) between repurposed drugs and their target diseases remain largely unknown, which is still a main obstacle for computational drug repurposing methods to be widely adopted in clinical settings. Results: In this work, we propose KGML-xDTD: a Knowledge Graph-based Machine Learning framework for explainably predicting Drugs Treating Diseases. It is a two-module framework that not only predicts the treatment probabilities between drugs/compounds and diseases but also biologically explains them via knowledge graph (KG) path-based, testable mechanisms of action (MOAs). We leverage knowledge-and-publication based information to extract biologically meaningful "demonstration paths" as the intermediate guidance in the Graph-based Reinforcement Learning (GRL) path-finding process. Comprehensive experiments and case study analyses show that the proposed framework can achieve state-of-the-art performance in both predictions of drug repurposing and recapitulation of human-curated drug MOA paths. Conclusions: KGML-xDTD is the first model framework that can offer KG-path explanations for drug repurposing predictions by leveraging the combination of prediction outcomes and existing biological knowledge and publications. We believe it can effectively reduce "black-box" concerns and increase prediction confidence for drug repurposing based on predicted path-based explanations, and further accelerate the process of drug discovery for emerging diseases.

研究の動機と目的

• 新興疾患や希少疾患における説明可能で信頼性の高いドラッグ再利用予測の重要なニーズに対応する。
• 既存の機械学習モデルが示す「ブラックボックス」の限界を克服し、検証可能で生物学的に意味のある作用機構（MOA）を提供する。
• 既存のバイオメディカル知識や文献を統合して解釈可能な予測経路を提供することで、計算的ドラッグ再利用の臨床的適用を可能にする。
• 数百万のノードとエッジを有する大規模で複雑なバイオメディカル知識グラフ（例：RTX-KG2c）にまでドラッグ再利用予測をスケーリングする。
• モデルの出力を既知の生物学的経路や文献でキュレートされた MOA の証拠と結びつけることで、予測の信頼性を向上させる。

提案手法

• 2モジュールのフレームワークを構築する：(1) 知識グラフベースの強化学習（GRL）を用いた薬剤-疾患治療予測モジュール、(2) 知識グラフ経路抽出を用いたメカニズム説明モジュール。
• 知識および文献に基づく情報を活用し、GRL プロセスにおける中間的ガイダンスとして生物学的に意味のある「デモンストレーション経路」を抽出する。
• データベース、文献、EHR からの統合を含む大規模でマルチソースのバイオメディカル知識グラフ（RTX-KG2c）を用い、薬剤、疾患、遺伝子、タンパク質の関係を表現する。
• GRL エージェントに、薬剤から疾患に至る3ホップの経路を発見させるように訓練し、生物学的妥当性と文献支援に基づいて報酬を設計する。
• 外部の生物学的データベース（例：DrugMechDB）および事例研究を用いて、予測された MOA 経路が既知のメカニズムと一致するかを検証する。
• 予測性能の比較のため、知識グラフ補完技術（例：TransE, RotatE）をベースラインとして用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 知識グラフベースの機械学習フレームワークは、大規模なバイオメディカル知識グラフにおいて、既存の最先端モデルよりも高い精度と低い偽陽性率で薬剤-疾患治療関係を予測できるか？
• RQ2 このフレームワークは、生物学的に解釈可能で検証可能かつ文献で裏付けられた作用機構（MOA）を、予測された薬剤-疾患ペアに対して生成できるか？
• RQ3 予測された KG 経路が、人間がキュレートした、実験的に検証済みの薬剤 MOA 経路をどの程度再現できるか？
• RQ4 知識および文献に基づくデモンストレーション経路の統合は、ドラッグ再利用予測の解釈可能性と信頼性をどの程度向上させるか？
• RQ5 フレームワークは、大規模で複雑なバイオメディカル知識グラフ（例：RTX-KG2c）に効果的にスケーリング可能であり、高い性能と説明可能性を維持できるか？

主な発見

• KGML-xDTD は、大規模な RTX-KG2c バイオメディカル知識グラフにおいて、既存のモデルを上回る最先端の性能を示し、精度を向上させるとともに偽陽性を低減した。
• このフレームワークは、既知の生物学的メカニズムを的確に再現した：ハンチントン病に対して、Isradipine がカルシウムバナジウムガードチャネル（CACNA1S, CACNA1D など）を標的にするという予測を行い、その潜在的治療的役割について文献報告と一致した。
• ハンチントン病に対して、Amifampridine がカリウムバナジウムガードチャネルを調節すると予測したが、これは先行研究（Noh et al., 2019）で支持されたメカニズムであった。
• ハンチントン病に対する上位予測薬（例：Pimozide, Olanzapine, Riluzole）は、高い予測確率（0.939, 0.938, 0.935）を示し、臨床文献の報告とも一致した。
• 非化学療法薬の予測された3ホップ MOA 経路は生物学的に妥当であり、既知の調節ネットワークを反映するサブグラフに統合された。
• DrugMechDB を用いた検証により、予測された MOA 経路が既知の薬剤メカニズムと整合していることが確認され、モデルが検証可能で生物学的に意味のある説明を生成できる能力を示した。