[論文レビュー] Learning 3D Representations of Molecular Chirality with Invariance to Bond Rotations

Keir Adams, Lagnajit Pattanaik+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 50被引用数 16

ひとこと要約

この論文では、3次元ねじれ角を処理し、内部結合回転に対して不変性を組み込むことで、分子のキラル性を明示的にモデル化する、SE(3)不変のグラフニューラルネットワークChIRoを紹介する。キラルな対映体の間の対称性を破るために、タスク固有の位相シフトを学習することで、4つのベンチマークでキラル性予測において最先端の性能を達成し、マルチコンformationデータ増強を必要としない。

ABSTRACT

Molecular chirality, a form of stereochemistry most often describing relative spatial arrangements of bonded neighbors around tetrahedral carbon centers, influences the set of 3D conformers accessible to the molecule without changing its 2D graph connectivity. Chirality can strongly alter (bio)chemical interactions, particularly protein-drug binding. Most 2D graph neural networks (GNNs) designed for molecular property prediction at best use atomic labels to naïvely treat chirality, while E(3)-invariant 3D GNNs are invariant to chirality altogether. To enable representation learning on molecules with defined stereochemistry, we design an SE(3)-invariant model that processes torsion angles of a 3D molecular conformer. We explicitly model conformational flexibility by integrating a novel type of invariance to rotations about internal molecular bonds into the architecture, mitigating the need for multi-conformer data augmentation. We test our model on four benchmarks: contrastive learning to distinguish conformers of different stereoisomers in a learned latent space, classification of chiral centers as R/S, prediction of how enantiomers rotate circularly polarized light, and ranking enantiomers by their docking scores in an enantiosensitive protein pocket. We compare our model, Chiral InterRoto-Invariant Neural Network (ChIRo), with 2D and 3D GNNs to demonstrate that our model achieves state of the art performance when learning chiral-sensitive functions from molecular structures.

研究の動機と目的

• 既存の2次元および3次元GNNがキラル性に対して固有の不変性を示すため、分子のエナンチオマーを区別できないという限界に対処すること。
• モデルアーキテクチャ内でコンformationの柔軟性を明示的にモデル化することで、高コストなマルチコンformationデータ増強への依存を低減すること。
• 3次元コンformationから直接キラルに敏感な関数をエンドツーエンドで学習できるように、ねじれ角情報をSE(3)不変性と統合すること。
• 学習された位相シフトがキラル表現を捉えるために不可欠であることを示し、ランダム初期化とは対照的であること。

提案手法

• ChIRoは、3次元分子コンformationを処理するSE(3)不変等長性層を備えたメッセージパッシングGNNアーキテクチャを採用する。
• ねじれ角を幾何的特徴として組み込み、キラル中心回りの相対的空間配置をエンコードできるようにする。
• タスク固有の位相シフト $\varphi_{ixyj}$ と重み係数 $c_{ij}^{(xy)}$ を学習する可 trainable MLPを介して、内部結合回転に対する新しい不変性を導入する。
• 位相シフトは、キラル対映体間の対称性を破るが、結合回転に対して不変性を保つ微分可能メカニズムで学習される。
• 対照的学習、R/S分類、光学活性度予測、エナンチオマーのドッキングランク付けの4つのキラル性予測タスクでエンドツーエンドに訓練される。
• アブレーションスタディにより、位相シフトの学習が性能に不可欠であることが確認され、これらのパラメータをランダム初期化するとキラルな区別が著しく劣化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 マルチコンformationデータ増強やキラルラベルに依存せずに、3次元GNNがエナンチオマーを区別できるか？
• RQ2 内部結合回転に対する不変性が、分子キラル性の表現能力に与える影響は？
• RQ3 学習された位相シフトがランダム初期化と比較して、キラル表現学習にどの程度寄与するか？
• RQ4 光学活性度予測やエナンチオ特異的タンパク質リガンドドッキングといった多様なキラルタスクに一般化できるか？
• RQ5 2次元GNNおよび標準的な3次元GNNと比較して、ChIRoは単一コンformationからキラルに敏感な関数をどの程度効果的に学習できるか？

主な発見

• R/S分類タスクではテスト精度79.3±0.4%を達成し、2次元GNNおよびE(3)不変3次元GNNを顕著に上回る。
• エナンチオマーのドッキングランク付けタスクでは72.0±0.5%の精度を達成し、エナンチオセレクティブな結合予測において優れた性能を示す。
• アブレーションでは、位相シフトの学習（$f_\varphi$）が極めて重要であることが示された—学習なしではR/S分類で50.8±0.8%に低下し、ランダム初期化ではキラル対称性を破ることができないことが判明した。
• ChIRoは、ドッキングスコアの差が小さいエナンチオマー対に対して、SphereNet や DMPNN（キラルタグ付）を上回り、高いランク精度を維持する。
• モデルは多様なキラルタスクにわたり良好な一般化性能を示し、対照的学習、光学活性度予測、エナンチオ特異的ドッキングにおいても頑健である。
• 本研究では、結合回転不変性を明示的にモデル化することで、高コストなマルチコンformationデータ増強への依存が低下し、キラル表現学習が向上することを確認した。