[論文レビュー] Learning interpretable models of phenotypes from whole genome sequences with the Set Covering Machine

Alexandre Drouin, Sébastien Giguère+5 more|arXiv (Cornell University)|Dec 2, 2014

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 15被引用数 11

ひとこと要約

本稿では、全ゲノム配列から*Pseudomonas aeruginosa*の抗菌薬耐性を予測するためのスパarsな解釈可能なモデルを学習するために、k-mer表現を用いたセットカバーイングマシン（SCM）の使用を提案する。この手法は、たとえば1モデルあたり2〜5ルールという極めて少ないルールで高い精度を達成するとともに、レボフロキサシン耐性に関与するDNAヘリカーゼの変異といった既知の生物学的耐性機構を回復する。

ABSTRACT

The increased affordability of whole genome sequencing has motivated its use for phenotypic studies. We address the problem of learning interpretable models for discrete phenotypes from whole genomes. We propose a general approach that relies on the Set Covering Machine and a k-mer representation of the genomes. We show results for the problem of predicting the resistance of Pseudomonas Aeruginosa, an important human pathogen, against 4 antibiotics. Our results demonstrate that extremely sparse models which are biologically relevant can be learnt using this approach.

研究の動機と目的

• 全ゲノム配列から離散的表現型を解釈可能でスパarsなモデルとして学習する手法を開発すること。
• SVM や Lasso といったアルゴリズムから得られる密度的なモデルの限界を克服し、生物学的に解釈しにくいモデルを避けること。
• アライメントを必要とせずゲノム情報を保持するk-merベースの表現を採用すること。
• *Pseudomonas aeruginosa*、臨床的に重要な病原体に対する抗菌薬耐性予測に本手法を適用すること。
• 得られたモデルが正確であるだけでなく、生物学的に意味があり、臨床現場で実用可能なことの実証を行うこと。

提案手法

• 全ゲノムを、そのゲノム内に存在するか否かを示すバイナリーフィーチャーベクトルとして表現する（k=6–8）。
• データを分類する最小のブールルール集合（論理積または論理和）を構築する学習アルゴリズム「セットカバーイングマシン（SCM）」を適用する。
• NP困難なセットカバー問題を解くための貪欲近似アルゴリズムを用い、スパarsityを確保するとともに、最悪ケース性能保証を提供する。
• 訓練データ上で5分割交差検証を用いてハイパーパrameter（正則化およびノイズのトレードオフなど）を最適化する。
• ハイパーパrameterチューニング後、全データを用いて各抗菌薬耐性表現型ごとに個別にモデルを学習する。
• 学習されたk-merを既知の耐性遺伝子および変異（特にフルオロキノロンに対する耐性に関与するDNAヘリカーゼ）にマッピングすることで結果を解釈する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 セットカバーイングマシンは、耐性遺伝子の事前知識がなくても、全ゲノム配列からスパarsで解釈可能な耐性モデルを学習できるか？
• RQ2 SVM や多数派予測と比較して、SCMの性能は、精度およびモデルのスパarsityの観点でどのように異なるか？
• RQ3 学習されたモデルが、DNAヘリカーゼの変異といった既知の生物学的耐性機構をどの程度回復できるか？
• RQ4 標的がDNAヘリカーゼでない抗菌薬（非フルオロキノロン系）の予測モデルでも、なぜDNAヘリカーゼ関連のルールが含まれるのか？
• RQ5 モデルの構造から、*Pseudomonas aeruginosa*株における共通耐性パターンの洞察を得られるか？

主な発見

• レボフロキサシン耐性に対して、SCMは最小のテストリスク（0.075 ± 0.025）を達成し、多数派予測器（0.472 ± 0.034）およびSVM（0.232 ± 0.029）を著しく上回った。
• レボフロキサシンに対して、SCMはDNAヘリカーゼのキノロロン耐性決定領域に存在しないk-merの論理和に基づく2つのルールを学習し、Thr-83、Asp-87、Ser-468、Glu-470における既知の耐性を引き起こす変異を正しく同定した。
• アミカシンの予測には5つのルールが使用され、メロペネムの予測ではわずか2つのルールで、極めてスパarsな構造でありながら高い精度を維持した。
• DNAヘリカーゼを標的にしないにもかかわらず、ドリペネムおよびメロペネムの予測器でも、遺伝子に関連するルールが含まれていた。これは、データセット内での共通耐性パターンに起因すると考えられる。
• SCMが単一の最小限の論理積または論理和を学習できることから、最大で一貫性のある耐性集団に焦点を当てるが、複数経路にまたがる複雑な耐性のモデル化には限界があることが明らかになった。
• 本手法は、アライメントを必要とせず、生のWGSデータから生物学的に意味のあるモデルを学習できた。これは、臨床的および生物学的発見の可能性を示している。