[論文レビュー] Learning mutational graphs of individual tumor evolution from multi-sample sequencing data

Daniele Ramazzotti, Alex Graudenzi+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 4, 2017

Cancer Genomics and Diagnostics被引用数 4

ひとこと要約

TRaIT は、多領域および単細胞シーケンシングデータから腫瘍発生の遺伝子変異の順序を統一的統計枠組みで推定するもので、無限サイト仮説の違反（例：収束進化）を明示的にモデル化する。最新の系統発生的手法に比べ、精度、ノイズへのロバストネス、小標本での性能が優れており、腫瘍内異質性のより正確な定量と検証可能な仮説の生成を可能にする。

ABSTRACT

Phylogenetic techniques quantify intra-tumor heterogeneity by deconvolving either clonal or mutational trees from multi-sample sequencing data of individual tumors. Most of these methods rely on the well-known infinite sites assumption, and are limited to process either multi-region or single-cell sequencing data. Here, we improve over those methods with TRaIT, a unified statistical framework for the inference of the accumula- tion order of multiple types of genomic alterations driving tumor development. TRaIT supports both multi-region and single-cell sequencing data, and output mutational graphs accounting for violations of the infinite sites assumption due to convergent evolution, and other complex phenomena that cannot be detected with phylogenetic tools. Our method displays better accuracy, performance and robustness to noise and small sample size than state-of-the-art phylogenetic methods. We show with single-cell data from breast cancer and multi-region data from colorectal cancer that TRaIT can quantify the extent of intra-tumor heterogeneity and generate new testable experimental hypotheses.

研究の動機と目的

• 既存の系統発生的手法が無限サイト仮説に依存しており、収束進化などの複雑な進化的現象を扱えないという限界を克服すること。
• 腫瘍発生推定に向け、多領域および単細胞シーケンシングデータを統合的に分析可能な統一フレームワークの開発。
• 最新の系統発生的手法に比べ、精度、ノイズへのロバストネス、小標本サイズでの性能を向上させること。
• 無限サイト仮説の違反やその他の複雑な進化的ダイナミクスを考慮した変異グラフの推定。
• 実際のシーケンシングデータから腫瘍内異質性の定量と検証可能な実験的仮説の生成を可能にすること。

提案手法

• TRaIT は、腫瘍発生における複数種類のゲノム変異の蓄積順序を推定するための統一的統計枠組みを採用する。
• 収束進化や無限サイト仮説の違反を含む現象を考慮した確率的グラフィカルモデルを用いて進化的プロセスをモデル化する。
• 1つの推定パイプライン内で多領域および単細胞シーケンシングデータを統合し、データタイプ間の一貫性ある解析を可能にする。
• 観測された変異プロファイルから最も確率の高い変異グラフ構造を推定するために尤度に基づく推定手法を用いる。
• シークエンシングエラーとサンプリング変動の統計的モデリングを通じて、不確実性の評価とノイズへのロバストネスを実現する。
• 単純なクローン的または変異木を超えた非線形な進化的経路を捉える、複雑な変異グラフの推定をサポートする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統一的フレームワークは、進化的複雑性を考慮しつつ、多領域および単細胞シーケンシングデータから腫瘍発生を正確に推定できるか？
• RQ2 TRaIT は、最新の系統発生的手法と比較して、精度、ノイズへのロバストネス、小標本サイズでの性能においてどのように評価されるか？
• RQ3 TRaIT は、実際の腫瘍シーケンシングデータにおいて、無限サイト仮説の違反（例：収束進化）をどの程度正確に検出し、モデル化できるか？
• RQ4 TRaIT は生物学的に意味のある変異グラフを生成でき、腫瘍内異質性に関する新たな知見を明らかにするとともに、検証可能な仮説を提示できるか？
• RQ5 TRaIT は、実世界のデータセット（例：乳がんの単細胞および結腸がんの多領域シーケンシングデータ）において、腫瘍発生歴をどの程度正確に再構築できるか？

主な発見

• TRaIT は、複雑な進化的ダイナミクスを伴う状況において、最新の系統発生的手法に比べて優れた精度で変異グラフを推定することを示した。
• ノイズへのロバストネスが向上し、小標本サイズでも優れた性能を示し、臨床的シーケンシングデータの処理に適している。
• 収束進化などの無限サイト仮説の違反を効果的にモデル化でき、標準の系統発生ツールでは検出できない。
• 単細胞乳がんデータにおいて、TRaIT は既存の手法よりも効果的に腫瘍内異質性を定量し、複雑なサブクローン構造を明らかにした。
• 多領域結腸がんデータにおいて、TRaIT は腫瘍発生に関する新たな検証可能な実験的仮説を提示する変異グラフを生成した。
• 従来の木構造モデルの範囲を超えて、非線形な進化的経路を捉える生物学的に妥当な変異グラフを生成した。