[論文レビュー] Learning to design drug-like molecules in three-dimensional space using deep generative models

Yibo Li, Jianfeng Pei+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 46被引用数 12

ひとこと要約

この論文では、回転および並進不変性を保つように段階的に分子構造を構築することで、水素原子を含む完全な3次元座標を直接に化学的に妥当でドラッグライクな分子を生成する、新規なエンドツーエンドの深層生成モデル、L-Netを紹介する。このモデルは高いドラッグライクネスと構造的妥当性を達成し、モンテカルロ木探索（MCTS）と組み合わせることで、既知の薬剤と同等の結合モードと親和性を示す潜在的なABL1キナーゼ阻害剤の設計に成功した。

ABSTRACT

Recently, deep generative models for molecular graphs are gaining more and more attention in the field of de novo drug design. A variety of models have been developed to generate topological structures of drug-like molecules, but explorations in generating three-dimensional structures are still limited. Existing methods have either focused on low molecular weight compounds without considering drug-likeness or generate 3D structures indirectly using atom density maps. In this work, we introduce Ligand Neural Network (L-Net), a novel graph generative model for designing drug-like molecules with high-quality 3D structures. L-Net directly outputs the topological and 3D structure of molecules (including hydrogen atoms), without the need for additional atom placement or bond order inference algorithm. The architecture of L-Net is specifically optimized for drug-like molecules, and a set of metrics is assembled to comprehensively evaluate its performance. The results show that L-Net is capable of generating chemically correct, conformationally valid, and highly druglike molecules. Finally, to demonstrate its potential in structure-based molecular design, we combine L-Net with MCTS and test its ability to generate potential inhibitors targeting ABL1 kinase.

研究の動機と目的

• 後処理ステップに依存せずに、ドラッグライクな化合物の3次元分子構造を直接生成する深層生成モデルの開発。
• 既存の3次元分子生成手法の限界、すなわち単純な分子に限定される、または複数のコンponentや微分不能なステップを必要とする問題を解決すること。
• 結合状態、ハイブリダイゼーション、ループ優先走査といった分野固有の化学的知識を、化学的妥当性の向上を目的としたニューラルアーキテクチャに統合すること。
• 強化学習手法（例：MCTS）とエンドツーエンドで統合し、3次元空間における目的指向の分子設計を可能にすること。
• ABL1キナーゼを標的にする阻害剤の生成を通じて、構造基盤のドラッグディスカバリーポテンシャルを実証すること。

提案手法

• L-Netは、原子と結合を3次元座標空間に段階的に追加することで分子を構築する自己回帰的でグラフベースの生成アプローチを採用している。
• 局所座標系を用いることで回転および並進不変性を強制し、生成過程における幾何的整合性を維持する。
• 原子位置の分布をモデル化するためにSoftMADEが用いられ、連続的な3次元座標上で微分可能で安定した学習が可能になる。
• 結合状態とハイブリダイゼーション状態がモデルの入力に明示的に符号化されており、局所的な構造的正確性が向上する。
• 訓練中に意図的にノイズを注入することで、モデルのロバストネスが向上し、原子位置の誤りを是正できるようにしている。
• ループ優先走査戦略が導入され、ループ形成を優先する「エキスパートトラジェクトリ」を生成することで、安定的でドラッグライクなスケルトンの生成能力が向上した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層生成モデルは、後処理や追加アルゴリズムを必要とせず、エンドツーエンドで高品質なドラッグライク分子の3次元構造を直接生成できるか？
• RQ2 3次元分子生成のためのニューラルネットワークにおいて、幾何的不変性（回転および並進）を効果的に強制する方法は何か？
• RQ3 結合状態、ハイブリダイゼーション、ループ形成といった明示的な化学的知識は、生成分子の化学的妥当性およびドラッグライクネスをどの程度向上できるか？
• RQ4 強化学習（例：MCTS）と効果的に統合することで、ターゲットタンパク質ポケット内で所望の相互作用を示す分子を生成できるか？
• RQ5 構造的正確性とドラッグライクネスの観点から、既存の2次元または間接的3次元生成手法と比較して、このモデルの性能はどの程度か？

主な発見

• L-Netは、水素原子を含む完全な3次元座標を1回のエンドツーエンド処理で、化学的に正しい、構造的に妥当で、高水準のドラッグライクネスを持つ分子を効果的に生成した。
• 3次元構造品質に特化した包括的な評価指標を用いて検証された結果、モデルは望ましいドラッグライクネス特性を持つ分子の生成において高い性能を示した。
• MCTSと組み合わせた場合、L-Netが生成した分子は、アスシミニブと同等の結合モードを示し、E481との主要な水素結合を形成した。
• 図20fに示された生成分子の予測結合親和定数は、局所最適化後に-9.6 kcal/molであった。これはアスシミニブの親和定数と一致した。
• ノイズ注入とループ優先走査戦略の導入により、モデルは入力ノイズに対してロバストで、多様な分子スケルトンへの一般化能力を示した。
• 階層的グラフプーリングおよびアンプーリング機構のおかげで、メモリ使用量が顕著に削減され、水素原子を含む生成プロセスを効率的に実行しながら、トレーニングと推論の両方を効率化した。