[論文レビュー] Ligand Pose Optimization with Atomic Grid-Based Convolutional Neural Networks

Matthew Ragoza, Lillian Turner+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 20, 2017

Computational Drug Discovery Methods参考文献 40被引用数 14

ひとこと要約

本稿では、計算科学的ドラッグディスcoveryにおけるリガンドポーズ最適化のための微分可能でアトムグリッドベースの畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を提案する。正しい結合ポーズを識別するようにCNNを訓練し、その勾配を用いてランダムなポーズを繰り返し最適化することで、初期のCNNおよびAutoDock Vinaを上回る性能を発揮した。繰り返し再訓練により、精度が著しく向上し、空間的衝突も減少した。

ABSTRACT

Docking is an important tool in computational drug discovery that aims to predict the binding pose of a ligand to a target protein through a combination of pose scoring and optimization. A scoring function that is differentiable with respect to atom positions can be used for both scoring and gradient-based optimization of poses for docking. Using a differentiable grid-based atomic representation as input, we demonstrate that a scoring function learned by training a convolutional neural network (CNN) to identify binding poses can also be applied to pose optimization. We also show that an iteratively-trained CNN that includes poses optimized by the first CNN in its training set performs even better at optimizing randomly initialized poses than either the first CNN scoring function or AutoDock Vina.

研究の動機と目的

• 3次元アトムグリッド表現を用いて、タンパク質-リガンド結合ポーズのための微分可能なスコア関数を開発すること。
• CNNの出力勾配を原子位置に関して用いて、リガンドポーズの勾配ベース最適化を可能にすること。
• 前回の反復で得られた最適化済みポーズを追加の訓練データとして用いてCNNを繰り返し再訓練することで、ポーズ最適化の性能を向上させること。
• AutoDock Vinaとの比較を通じて、多様な初期ポーズに対する一般化性と頑健性を評価すること。

提案手法

• 各ボクセルが原子種別、電荷、空間的近接性を符号化する3次元アトムグリッドとしてタンパク質-リガンド複合体を表現する。
• ソフトマックスロジスティック損失関数を用いて、ポーズを「正しい」または「正しくない」と分類する3次元畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を訓練する。
• 原子位置に関してCNNの結合クラススコアの勾配を逆伝播させることで、ランダムに初期化されたリガンドポーズを最適化する。
• 前回の反復で得られた最適化済みポーズを追加の訓練データとして用いて、CNNを繰り返し再訓練する。
• 更新されたCNNを用いて、同じランダムポーズセットを再最適化することで、以前に曖昧または誤りであったコンformationの精錬を可能にする。
• 結晶構造とのRMSDを指標として用い、モデルおよび反復回ごとのポーズ最適化性能を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アトムグリッド上で学習された微分可能なCNNスコア関数は、勾配降下法を用いてリガンドポーズを効果的に最適化できるか？
• RQ2 最適化済みポーズを用いてCNNを繰り返し再訓練することで、単一段階モデルと比較してポーズ最適化性能が向上するか？
• RQ3 収束性の観点から、CNNベースの最適化はAutoDock Vinaと比較して結晶ポーズにどの程度近づけるか？
• RQ4 滑らかさの高いスコア関数表面が、特に正しいコンformationから離れたポーズにおける勾配ベース最適化に果たす役割は何か？
• RQ5 モデルは多様な初期ポーズに一般化できるか、それとも特定のコンformation領域に過学習しやすいか？

主な発見

• 繰り返し学習されたCNN（CNN2）は、初期のCNN（CNN1）およびAutoDock Vinaと比較して、空間的衝突の低減と正しい結合配向の達成において顕著に優れたポーズ最適化を達成した。
• CNN2は、曖昧でないポーズの周囲でより平坦で滑らかなスコア表面を生成し、RMSDの変化が小さく安定した最適化が可能になった。これは、ΔRMSD分布の分散が減少することで裏付けられた。
• 初期RMSDが大きい（>4Å）ポーズでは、CNN1では勾配消失のためほとんど改善が見られなかったが、CNN2では曖昧なポーズの改善が顕著に向上し、一般化性能が優れていることが示唆された。
• モデルの性能は、初期に曖昧なポーズ（2–4Å RMSD）に対して最も顕著に発揮され、勾配ベース最適化が最も大きな影響を与えた。
• 繰り返し学習の成功は、訓練データにあまり含まれていなかった領域のエネルギー障壁をCNNがよりよく定義するよう学習していることを示唆している。
• 改善は見られたが、結晶構造から大きく離れたポーズでは依然として勾配消失のため性能が劣るため、損失関数の再設計や代替の訓練目的の導入が求められる。