[論文レビュー] LIMO: Latent Inceptionism for Targeted Molecule Generation

Peter Eckmann, Kunyang Sun+4 more|PubMed|Jun 17, 2022

Computational Drug Discovery MethodsComputer Science参考文献 36被引用数 17

ひとこと要約

LIMOは、変分オートエンコーダーと逐次的ニューラル特性予測器を用いた潜在空間最適化フレームワークを導入し、高い結合親和性を示すデ・ノボ分子生成を高速化する。ヒトエストロゲン受容体に対してナノモルオーダーの結合親和性予測（例：$K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ M）を達成し、最先端手法と比較して6–12倍高速でありながら、高い多様性と妥当性を維持している。

ABSTRACT

Generation of drug-like molecules with high binding affinity to target proteins remains a difficult and resource-intensive task in drug discovery. Existing approaches primarily employ reinforcement learning, Markov sampling, or deep generative models guided by Gaussian processes, which can be prohibitively slow when generating molecules with high binding affinity calculated by computationally-expensive physics-based methods. We present Latent Inceptionism on Molecules (LIMO), which significantly accelerates molecule generation with an inceptionism-like technique. LIMO employs a variational autoencoder-generated latent space and property prediction by two neural networks in sequence to enable faster gradient-based reverse-optimization of molecular properties. Comprehensive experiments show that LIMO performs competitively on benchmark tasks and markedly outperforms state-of-the-art techniques on the novel task of generating drug-like compounds with high binding affinity, reaching nanomolar range against two protein targets. We corroborate these docking-based results with more accurate molecular dynamics-based calculations of absolute binding free energy and show that one of our generated drug-like compounds has a predicted <i>K</i> _<i>D</i> (a measure of binding affinity) of 6 · 10^-14 M against the human estrogen receptor, well beyond the affinities of typical early-stage drug candidates and most FDA-approved drugs to their respective targets. Code is available at https://github.com/Rose-STL-Lab/LIMO.

研究の動機と目的

• 標的タンパク質への高い結合親和性を示す薬物様分子の生成を加速すること。これは、創薬発見における主要なブottleneckである。
• 分子動力学やドッキングなどの遅い物理ベースの特性評価に依存する既存手法の計算非効率性を克服すること。
• 学習済み潜在空間における高速で勾配ベースの最適化を可能にし、多様で高親和性の化合物を効率的に生成すること。
• リード最適化を支援するサブストラクチャ制約付き最適化を可能にし、既存の薬効フォームを保持したまま構造を変更できること。
• 強化学習やサンプリングベースのベースラインと比較して、高親和性分子生成において優れたパフォーマンスを達成すること。

提案手法

• SMILES文字列を連続的かつ分離可能な潜在空間にマッピングするため、変分オートエンコーダー（VAE）を用いることで分子表現を実現する。
• 2つの逐次的ニューラルネットワークを用いて分子特性を予測し、勾配ベースの手法による効率的な逆最適化を可能にする。
• 潜在空間においてインセプションズムに類似した逆最適化技術を適用し、反復的に望ましい特性に向かって分子を最適化する。
• 結合親和性予測の妥当性を検証するために、ドッキングソフトウェア（AutoDock-GPU）と分子動力学に基づく絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算を用いる。
• 最適化中に分子スキャフォールドの一部を固定することでサブス トラクチャ制約を統合し、標的リード強化を可能にする。
• 2段階の最適化を採用する：まず勾配を用いた潜在空間の最適化；次に、有効で合成可能である分子をデコードする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 勾配ベースの逆最適化による潜在空間最適化は、強化学習やサンプリングベースの手法と比較して、高親和性の薬物様分子の生成を顕著に高速化できるか？
• RQ2 LIMOは、高精度なABFE計算で検証された場合、ナノモルオーダーの結合親和性を示す分子をどの程度生成できるか？
• RQ3 LIMOは、主要な薬効フォームを保持したまま親和性を向上させることを可能にするサブス トラクチャ制約付き最適化において、どの程度効果的か？
• RQ4 LIMOが生成した化合物について、ドッキングで予測された親和性と、より正確なABFE結果との相関はどの程度か？
• RQ5 LIMOはスケールに応じて多様で高品質な候補を効率的に生成できるか？これにより、実験的テストのための下流のフィルタリングが容易になるか？

主な発見

• LIMOはヒトエストロゲン受容体に対して予測された$K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ Mの結合親和性を達成し、タモキシフェンやラロキシフェンといったFDA承認薬を上回る親和性を示した。
• LIMOは強化学習ベースラインと比較して6–8倍高速、サンプリングベース手法と比較して12倍高速に分子生成を達成し、ベンチマークタスクのパフォーマンスを維持または上回った。
• LIMOはナノモルオーダーの高親和性化合物を生成し、1つの化合物についてABFE計算で$K_D = 6 \cdot 10^{-5}$ nM（すなわち$6 \cdot 10^{-14}$ M）の親和性を示した。
• LIMOが生成した化合物は、ドッキングポーズ解析により、タンパク質結合ポケット内で安定でエネルギー的に有利な相互作用を形成し、望ましい薬物様性指標を満たしていた。
• フレームワークは高い分子多様性を維持しており（表2および6で測定）、下流のフィルタリング後に有効な候補を特定する可能性を高めた。
• ドッキング予測とABFE結果の相関が完全でないものの、LIMOが数百もの多様で高親和性の候補を素早く生成できる能力により、真のバインダーを特定する確率が向上した。