[論文レビュー] Local contact inhibition leads to universal principles of cell population growth

Gregory J. Kimmel, Jeffrey West+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 38被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、局所的接触抑制に基づく包括的な力学的枠組みを提案し、細胞の密度依存的増殖イベント（分裂に利用可能な空間の制限）が、指数関数的、ロジスティック的、ゴンペルツ的、径方向的、フラクタル的成長パターンを生じることを説明する。主な貢献は、接触抑制からゴンペルツ的成長を初めて力学的に導出したことであり、エージェントベースのシミュレーションと実験データのフィッティングによって検証されている。

ABSTRACT

Cancer cell population dynamics often exhibit remarkably replicable, universal laws despite their underlying heterogeneity. Mechanistic explanations of universal cell population growth remain partly unresolved to this day, whereby population feedback between the microscopic and mesoscopic configurations can lead to macroscopic growth laws. We here present a unification under density-dependent birth events via contact inhibition. We consider five classical tumor growth laws: exponential, generalized logistic, Gompertz, radial growth, and fractal growth, which can be seen as manifestations of a single microscopic model. Our theory is substantiated by agent based simulations and can explain growth curve differences in experimental data from in vitro cancer cell population growth. Thus, our framework offers a possible explanation for the large number of mean-field laws that can adequately capture seemingly unrelated cancer or microbial growth dynamics.

研究の動機と目的

• がん細胞集団における記述的成長法則とその生物学的メカニズムの間の長年の断絶を解消すること。
• 指数関数的、一般化ロジスティック的、ゴンペルツ的、径方向的、フラクタル的成長モデルを、一つの微視的メカニズムで統一すること。
• 接触抑制（局所的周囲サイズと密度依存的増殖率に基づく）が、巨視的成長法則を生成することを示すこと。
• エージェントベースのシミュレーションとがん細胞系のin vitro実験データを用いて、モデルを検証すること。
• 腫瘍ダイナミクスにおいてゴンペルツ的成長が広く見られる理由をメカニスティックに説明すること。

提案手法

• 各細胞の増殖が利用可能な隣接サイト数（増殖のための周囲サイズ ω）に依存するエージェントベースのシミュレーションを用いて細胞集団をモデリングする。
• 局所的な空間の利用可能性に基づく密度依存的増殖率 λ_i,n を定義し、分裂に利用可能な隣接サイト数 ω_i を用いる。
• 空間的制約の仮定を変化させた場合の ω と λ のダイナミクスを分析することで、平均場近似による集団成長の導出を行う。
• 平均的増殖周囲サイズ ω と網状成長率 λ の間のべき乗則的関係を用いて、in vitro のがん細胞系データにモデルをフィッティングし、調整済み R² が 0.7 を達成した。
• 死細胞の除去を指数関数的減衰プロセスでモデル化することで、壊死細胞のマクロファージ的除去を時間依存的ダイナミクスとして導入する。
• 局所的増殖能の制御を可能にするために、空間的に変化する ω や λ をホルモン的シグナル伝達を介して導入する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 局所的接触抑制という単一の微視的メカニズムが、複数の古典的巨視的腫瘍成長法則を生成できるか？
• RQ2 局所的相互作用領域のサイズ（ω）が、異なる成長ダイナミクスの出現にどのように影響するか？
• RQ3 腫瘍集団におけるゴンペルツ的成長のメカニスティックな起源は何か？空間的制約から導出可能か？
• RQ4 異なるがん細胞系が、増殖周囲サイズ ω と網状成長率 λ の間で異なる関係を示すのはなぜか？
• RQ5 局所的空間的制約から、指数関数的成長からフラクタル的または径方向的成長への遷移はどのように生じるか？

主な発見

• 本モデルは、接触抑制と周囲サイズの仮定を変化させることで、5つの古典的成長法則（指数関数的、一般化ロジスティック的、ゴンペルツ的、径方向的、フラクタル的）を成功裏に再現した。
• 平均的増殖周囲サイズ ω と網状成長率 λ の間にべき乗則的関係が同定され、実験データへのフィッティングで調整済み R² が 0.7 を達成した。
• ω → 0 かつ r → r₀/ω の極限においてゴンペルツモデルが出現し、rω = r₀ の極限で、接触抑制からゴンペルツ的成長を初めて力学的に導出した。
• ω が系のサイズに対して小さい場合、フラクタル的または径方向的成長ダイナミクスが自然に生じ、腫瘍サイズが増加するにつれてフラクタル次元が d−1 に近づく。
• 腫瘍の表面積が制限的になる段階で、指数関数的成長から非指数関数的成長への遷移が生じ、ω < L（系のドメイン長さ）のとき径方向成長が顕在化する。
• 細胞の形状と接着性は ω に影響を与える可能性があり、大きな ω は不規則な形状を示唆する。壊死核の形成は、死細胞の持続的残留により、サイトの利用可能性の遅延を引き起こす。