[論文レビュー] Long-term evolution of regulatory DNA sequences. Part 2: Theory and future challenges

Elia Mascolo, Réka Borbély+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 29, 2026

Genomics and Chromatin Dynamics被引用数 0

ひとこと要約

この招待査読は、進化の概念が長期的なシス調節要素の進化にどのように適用されるかを概説し、潜在的な統一理論の可能性を論じ、将来の課題を概説します。

ABSTRACT

Promoters and enhancers are cis-regulatory elements (CREs), DNA sequences that bind transcription factor (TF) proteins to up- or down-regulate target genes. Decades-long efforts yielded TF-DNA interaction models that predict how strongly an individual TF binds arbitrary DNA sequences and how individual binding events on the CRE combine to affect gene expression. These insights can be synthesized into a global, biophysically-realistic, and quantitative genotype-phenotype (GP) map for gene regulation, a "holy grail" for the application of evolutionary theory. A global map provides a rare opportunity to simulate long-term evolution of regulatory sequences and pose several fundamental questions: How long does it take to evolve CREs de novo? How many non-trivial regulatory functions exist in sequence space? How connected are they? For which regulatory architecture is CRE evolution most rapid and evolvable? In this article, the second of a two-part series, we review the application of evolutionary concepts - epistasis, robustness, evolvability, tunability, plasticity, and bet-hedging - to the evolution of gene regulatory sequences. We then evaluate the potential for a unifying theory for the evolution of regulatory sequences, and identify key open challenges.

研究の動機と目的

• TF-DNA相互作用モデルを進化理論へ結びつけ CRE進化の研究を促進する。
• エピスタシス、頑健性、可進化性、チューニング性、可塑性、ベットヘッジングといった概念をCREへ適用する。
• 遺伝子調節の遺伝子型-表現型マップを全球的かつ生物物理学的に現実的なものとして評価する。
• CRE進化の統一理論を形成するために必要な未解決の問いと課題を特定する。

提案手法

• CRE進化に関連する既存の進化論概念（エピスタシス、頑健性、可進化性、チューニング性、可塑性、ベットヘッジング）を統合する。
• 長期的な進化の枠組みとして全球的で生物物理学的に現実的なGPマップの可能性を評価する。
• 現在のTF-DNA相互作用モデルの現状と、それらをCREに関する進化的質問へ統合することを検討する。
• CRE進化理論を統一する際の概念的・方法論的課題を特定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 規制要素が進化的力によって新規に進化するのにどれくらいの時間がかかるのか？
• RQ2 CREの配列空間には非自明な規制機能はどれだけ存在し、それらはどのようにつながっているのか？
• RQ3 どの規制アーキテクチャでCRE進化は最も迅速かつ可 evolvable か？
• RQ4 統一的で定量的な規制配列進化理論が出現するために必要な条件は何か？

主な発見

• 本論は、CRE進化への進化概念の適用をレビューしている。
• CRE進化の統一理論の可能性を評価している。
• 遺伝子調節の定量的GPマップを開発する上での重要な未解決課題を特定している。