[論文レビュー] Longitudinal Antigenic Sequences and Sites from Intra-Host Evolution (LASSIE) Identifies Immune-Selected HIV Variants

Peter Hraber, Bette Korber+17 more|arXiv (Cornell University)|Aug 3, 2015

HIV Research and Treatment参考文献 84被引用数 13

ひとこと要約

LASSIEは、縦断的ウイルス配列を解析して、宿主の免疫圧力下での抗原部位における反復的突然変異を同定することにより、免疫選択を受けたHIV変異体を特定する計算手法である。LASSIEは初期に出現する変異体を優先し、選択された部位が抗体接触領域に集積していることを確認しており、多様な免疫学的試薬およびワクチン設計標的に効率的に選定することが可能である。

ABSTRACT

Within-host genetic sequencing from samples collected over time provides a dynamic view of how viruses evade host immunity. Immune-driven mutations might stimulate neutralization breadth by selecting antibodies adapted to cycles of immune escape that generate within-subject epitope diversity. Comprehensive identification of immune-escape mutations is experimentally and computationally challenging. With current technology, many more viral sequences can readily be obtained than can be tested for binding and neutralization, making down-selection necessary. Typically, this is done manually, by picking variants that represent different time-points and branches on a phylogenetic tree. Such strategies are likely to miss many relevant mutations and combinations of mutations, and to be redundant for other mutations. Longitudinal Antigenic Sequences and Sites from Intrahost Evolution (LASSIE) uses transmitted-founder loss to identify virus "hot-spots" under putative immune selection and chooses sequences that represent recurrent mutations in selected sites. LASSIE favors earliest sequences in which mutations arise. With well-characterized longitudinal Env sequences, we confirmed selected sites were concentrated in antibody contacts and selected sequences represented diverse antigenic phenotypes. Practical applications include rapidly identifying immune targets under selective pressure within a subject, selecting minimal sets of reagents for immunological assays that characterize evolving antibody responses, and for immunogens in polyvalent "cocktail" vaccines.

研究の動機と目的

• HIVの宿主内進化における免疫逃避突然変異を同定する課題に対処すること。
• 系統解析のサンプリングにおける手作業による選択の限界を克服すること、これはしばしば重要な突然変異を逃すか、重複を生じさせる。
• 抗原部位における初期に出現する反復的突然変異を優先する、体系的で計算的なアプローチを開発すること。
• 免疫学的アッセイに適した多様な抗原的表現型を代表する最小限のウイルス配列の集合を同定すること。
• 免疫選択を受けたエピトープを強調することで、多価「コcktail」ワクチンの設計を支援すること。

提案手法

• LASSIEは、送信型・フォーザー（T/F）ウイルスの喪失を、仮説的な免疫選択下のウイルス「ホットスポット」を同定する信号として用いる。
• 時間経過にわたって特定の部位で反復的突然変異を示すウイルス配列を選択し、各突然変異の最初の出現を優先する。
• 系統解析の再構築と組み合わせて縦断的Env配列データを統合し、突然変異の軌道を追跡する。
• 異なるウイルス系統にわたって反復する突然変異が見られる部位に焦点を当てる。これは、免疫駆動の選択の兆候である。
• LASSIEは、抗原的多様性を最大化しつつ、重複を最小限に抑える配列を優先する。
• 本手法は、感染した個体から得られたよく特徴づけられた縦断的HIV Env配列を用いて検証された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時間経過にわたって反復的突然変異を示すウイルス配列部位は、どのようないくつかの抗原部位が免疫駆動の選択を示唆するか？
• RQ2 HIV進化における重要な抗原的変化を代表する初期に出現する変異体を体系的に同定するにはどうすればよいか？
• RQ3 LASSIEは、宿主内で観察された全抗原的多様性を捉える最小限のウイルス配列の集合を同定できるか？
• RQ4 選択された部位は、既知の抗体接触領域に有意に富んでいるか？これは免疫的関連性を示唆する。
• RQ5 LASSIEは、機能的に関連するHIV変異体を同定する点で、従来の手作業による選択をどの程度上回るか？

主な発見

• LASSIEが同定した部位は、HIV Envタンパク質の既知の抗体接触領域において有意に富んでいた。
• LASSIEが選択した配列は多様な抗原的表現型を代表しており、重要な進化的移行を捉えていた。
• LASSIEは、免疫逃避の過程で出現した初期の変異体を効果的に優先しており、強い選択圧の兆候を示した。
• 従来の手作業的手法と比較して、LASSIEは配列選択における重複を低減した。
• LASSIEは、縦断的サンプルで観察された抗原的多様性を代表する最小限のウイルス配列の集合を同定した。
• 本手法は、免疫学的アッセイ用の試薬選定および多価ワクチン設計の支援において実用的有用性を示した。