[論文レビュー] Lower bounds for positive roots and regions of multistationarity in chemical reaction networks

Frédéric Bihan, Alicia Dickenstein+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 13, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 28被引用数 30

ひとこと要約

本稿では、実代数幾何学を用いた計算フレームワークを開発し、生化学反応ネットワークが多安定性（複数の正の定常状態を示す性質）を示すための明示的な反応速度定数および総保存定数を同定する。既存のパラメータを変形し、速度定数および保存定数に関する不等式を導出することで、パラメータ空間における多安定性領域を明示的に特定し、多サイトホスホリル化系のような複雑なネットワークの体系的解析を可能にする。

ABSTRACT

Given a real sparse polynomial system, we present a general framework to find explicit coefficients for which the system has more than one positive solution, based on the recent article by Bihan, Santos and Spaenlehauer. We apply this approach to find explicit reaction rate constants and total conservation constants in biochemical reaction networks for which the associated dynamical system is multistationary.

研究の動機と目的

• 化学反応ネットワークにおける多安定性を引き起こす明示的なパラメータ値を同定する一般枠組みを構築すること。
• 多安定性を保証する反応速度定数および総保存定数に関する計算的に取り扱いやすい不等式を提供すること。
• スパース多項式系に関する理論的結果を、システム生物学モデルにおける有効な計算に適応すること。
• 本手法を任意のサイズのネットワーク、特に多サイトホスホリル化およびゴールドベーター＝コシュランドカスケードに適用すること。
• 複雑な生化学的系における多安定性領域をパラメータ空間で体系的かつ体系的に探索可能にする。

提案手法

• Biham, Santos, および Spaenlehauer (2018) に基づく実代数幾何学の手法を用い、スパース多項式系の正の実数解を分析する。
• 文献[24]の定理28および35に示される定常状態多様体のパラメータ表示を応用し、多安定性領域を記述する。
• 反応速度定数に対して再帰的なスケーリング手順を適用し、特にネットワークのコアおよび中間的サブセットに属する複合体に対して重点を置く。
• $M_0$, $M'_0$, および再帰的に高次サブセット $M_q$, $M'_q$ に属する複合体に関連する速度定数を変形することで、既存の速度定数を変更する。
• 多安定性を示すことを保証する速度定数 $\kappa$, $\tau$, $\nu$ および保存定数 $\mu_\ell$, $\tau_1$, $\tau_2$ を含む明示的な不等式を導出する。
• パラメータ表示における有理関数および単項式項を用いて、中間生成物の挙動を制御し、スケーリングの下で多安定性が保証されるようにする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 与えられた生化学的反応ネットワークで多安定性を示す反応速度定数および総保存定数の明示的値は何か？
• RQ2 多安定性が発生するパラメータ空間における開集合を体系的に特定する方法は何か？
• RQ3 速度定数および保存則に課されるどのような条件が複数の正の定常状態の存在を保証するか？
• RQ4 定常状態多様体のパラメータ表示をどのように活用して多安定状態を構築できるか？
• RQ5 本手法は、多サイトホスホリル化カスケードのような任意のサイズのネットワークに適用可能か？

主な発見

• 本手法は、4つの速度定数 $k_{\text{on}_0}$, $k_{\text{on}_1}$, $\ell_{\text{on}_0}$, $\ell_{\text{on}_1}$ のみを変更することで、二重ホスホリル化系が多安定性を示す明示的なパラメータ値を成功裏に同定した。
• 再帰的なスケーリング戦略により、コア複合体から始まり、中間的および外部サブセットに至るまで、ネットワーク内のすべての反応速度定数を調整して多安定性を達成できる。
• 本フレームワークは、パラメータ $\kappa$, $\tau$, $\nu$, $\mu_\ell$, $\tau_1$, $\tau_2$ に関する明示的な不等式を提供し、複数の正の定常状態の存在を保証する。
• 本手法は、複数層を持つゴールドベーター＝コシュランドループを含む、任意のサイズのネットワークに適用可能である。
• 既知のパラメータ集合を変形することで、ネットワークの構造的・力学的性質を維持したまま、パラメータ空間における多安定性領域を構築可能である。
• 理論的結果は、例えばコアおよび中間的サブセットに分割された種の二重ホスホリル化系を含む、MESSI構造ネットワークにおける明示的計算を通じて検証された。