[論文レビュー] Macroscopic limits, analytical distributions, and noise structure for stochastic gene expression with coupled feedback loops

Chen Jia, Le Yi Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 76被引用数 2

ひとこと要約

本論文は、結合された正のフィードバックと負のフィードバックループを有する最小限の遺伝子回路における確率的遺伝子発現の統一的理論的枠組みを構築する。マクロスコピック極限（KurtzおよびLévy）に加え、正確かつ近似の解析的分布を導出することで、遅いプロモーター切替におけるフィードバック相互作用の協同的性質と、相転移に類似した挙動を明らかにするとともに、遺伝子回路における内在的ノイズの完全な5要因分解を提供する。

ABSTRACT

Gene expression in individual cells is an inherently stochastic process with large fluctuations. Here we present a comprehensive analysis for stochastic gene expression kinetics in a minimal coupled gene circuit with positive-plus-negative feedback. Our theory unifies and generalizes the discrete and continuous gene expression models proposed previously by viewing the latter as various macroscopic limits of the former. Two types of macroscopic limits are obtained: the Kurtz limit applies to proteins with large burst frequencies and the Levy limit applies to proteins with large burst sizes. We also derive the analytic steady-state distributions of the protein abundance for both the discrete chemical master equation model and its two macroscopic limits. Furthermore, we obtain the analytic time-dependent distribution of the protein concentration for the classical Friedman-Cai-Xie random bursting model. Our analytic results reveal a strong synergistic interaction between positive and negative feedback loops and a critical phase-transition-like phenomenon in the regime of slow promoter switching. Our theory is also applied to study the intrinsic noise structure of stochastic gene expression in coupled gene circuits and a complete decomposition of noise in terms of five different biophysical origins is provided.

研究の動機と目的

• 確率的遺伝子発現の離散的および連続的モデルを一つの理論的枠組みに統合すること。
• バースト周波数およびバーストサイズの異なる領域に対応する、マクロスコピック極限（KurtzおよびLévy）を特定・特徴づけること。
• 正確および近似の解析的定常状態および時間に依存するタンパク質豊度分布を導出すること。
• 正のフィードバックと負のフィードバックの間の相互作用がノイズおよび分布的性質に与える影響を調査すること。
• 遺伝子回路における内在的ノイズを5つの異なる生物物理学的起源に完全に分解することにより、確率的挙動の包括的理解を図ること。

提案手法

• プロモーター切替を伴う遺伝子発現の離散的化学マスター方程式（CME）として系を定式化すること。
• 高バースト周波数におけるKurtz極限と、高バーストサイズにおけるLévy極限を導出し、これらをCMEのマクロスコピック近似として扱うこと。
• CMEを正確に解くことで、離散モデルの定常状態タンパク質分布を導出すること。
• 連続的極限におけるFokker-Planck近似を適用し、時間に依存するタンパク質濃度分布を導出すること。
• 摂動的および漸近的解析を用いて、遅いプロモーター切替領域における臨界的相転移に類似した挙動を特徴づけること。
• バースト性、プロモーター切替、フィードバック結合、外部ノイズ、および非ポアソン的バースト統計の5つの生物物理学的要因に、完全なノイズ分解を施すこと。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 正のフィードバックと負のフィードバックループは、確率的遺伝子発現におけるタンパク質豊度の定常状態分布をどのように形作るか？
• RQ2 離散的化学マスター方程式モデルのマクロスコピック極限とは何か？ また、それらはバースト周波数およびバーストサイズの異なる生物学的領域とどのように対応するか？
• RQ3 古典的Friedman-Cai-Xieバースティングモデルにおける時間に依存するタンパク質濃度分布の解析的形は何か？
• RQ4 遅いプロモーター切替領域において、系はどのように相転移に類似した挙動を示すか？
• RQ5 結合された遺伝子回路における、5つの異なる生物物理学的起源に完全に分解された内在的ノイズとは何か？

主な発見

• Kurtz極限は高バースト周波数の系を正確に記述するが、Lévy極限は高バーストサイズの系に適用可能であり、離散的CMEの2つの異なるマクロスコピック近似を提供する。
• 離散的CMEおよびその2つのマクロスコピック極限の両方について、正確な解析的定常状態分布が導出され、モデリングスケール間の精密な比較が可能になる。
• 古典的Friedman-Cai-Xieの確率的バースティングモデルに対する時間に依存する解析的解が得られ、定常状態解析を超えた適用範囲が拡張された。
• 正のフィードバックと負のフィードバックループの強い協同的相互作用が明らかになり、非自明な分布シフトと強化されたロバストネスが生じる。
• 遅いプロモーター切替領域において、臨界的な相転移に類似した現象が同定され、系の挙動に質的変化が生じることを示唆する。
• バースト性、プロモーター切替、フィードバック結合、外部ノイズ、非ポアソン的統計の5つの生物物理学的要因に完全に分解された内在的ノイズが達成され、包括的なノイズ解析フレームワークが提供された。