[論文レビュー] Mapping to a Reference Genome Structure

Benedict Paten, Adam M. Novak+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 20, 2014

Genomic variations and chromosomal abnormalities参考文献 5被引用数 37

ひとこと要約

本稿では、遺伝的変異を表現するグラフモデルを用いて、任意のDNA配列をリファレンスゲノム内の位置にマッピングするリファレンスゲノム構造を提案する。フェーズ付き染色体をリファレンスグラフの特殊ケースとして扱うことで、比較ゲノム学および医療ゲノム学に不可欠な、堅牢でスケーラブルかつ意味的に一貫したマッピングを実現する。

ABSTRACT

To support comparative genomics, population genetics, and medical genetics, we propose that a reference genome should come with a scheme for mapping each base in any DNA string to a position in that reference genome. We refer to a collection of one or more reference genomes and a scheme for mapping to their positions as a reference structure. Here we describe the desirable properties of reference structures and give examples. To account for natural genetic variation, we consider the more general case in which a reference genome is represented by a graph rather than a set of phased chromosomes; the latter is treated as a special case.

研究の動機と目的

• 遺伝的変異の文脈において、DNA配列をリファレンスゲノムにマッピングするための標準的でスケーラブルな手法の必要性に対処する。
• 線形でフェーズ付きの染色体リファレンスの限界を克服し、遺伝的変異をグラフ構造に明示的にモデル化する。
• 従来の線形リファレンスと複雑な変異対応ゲノムグラフの両方をサポートする統一フレームワークを提供する。
• 多様な遺伝的集団および臨床的応用において、ゲノム配列のマッピングが一貫して明確であることを保証する。
• 将来の集団ゲノム学および医療ゲノム学の発展を支援する形式的なリファレンス構造を確立する。

提案手法

• ノードをゲノム断片、エッジを接続とし、有向非巡回グラフ（DAG）としてリファレンスゲノムを表現する。これにより、複数のアレルおよび構造的変異が可能になる。
• クエリDNA文字列の各塩基がリファレンスグラフ内の一意の位置に割り当てられるマッピング方式を定義し、決定論的かつ完全性を保証する。
• マルチブランチ領域における曖昧さを解消するために、トポロジカルソートとパストレースを用い、異なる配列間で一貫したマッピングを実現する。
• フェーズ付き染色体を、各ハプロタイプがグラフ内を一意のパスを通る特殊ケースとして扱う。
• 生物学的および計算的制約下でも正しく、完全かつ一貫したマッピングを保証するための公理の集合を形式化する。
• クエリをリファレンス構造にマッピングするための標準インターフェースを定義することで、既存のゲノムツールとの統合を図る。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝的変異が存在する状況でも、任意のDNA配列をリファレンス内の一意の位置に一貫してマッピングできるリファレンスゲノム構造をどのように定義できるか？
• RQ2 信頼性の高い比較ゲノム学および医療ゲノム学を支援するため、リファレンス構造が満たすべき形式的性質は何か？
• RQ3 グラフベースのモデルは、フェーズ付き染色体と複雑な変異（例：SNP、インデル、構造的変異）を、単一の統一フレームワーク内でどのように表現できるか？
• RQ4 マッピング方式が曖昧さがなくかつスケーラブルであるためには、満たすべき計算的および生物学的制約は何か？
• RQ5 現在の線形リファレンスモデルを、マッピングの決定論的性を損なわずに、集団レベルの変異をサポートするように一般化するにはどうすればよいか？

主な発見

• 提案されたリファレンス構造により、高い遺伝的変異領域にあっても、任意のDNA配列がリファレンスゲノム内の一意の位置に明確にマッピング可能である。
• グラフベースのモデルは、複数のアレルおよび構造的変異を代替パスとして表現できるため、従来の線形リファレンスを一般化する。
• フェーズ付き染色体は、形式的にグラフモデルの特殊ケースであることが示され、各ハプロタイプがグラフ内を一意のパスを通ることに対応する。
• フレームワークにより、クエリ配列の各塩基がリファレンス構造内に正確に一つの位置にマッピングされ、アラインメントの整合性が保たれる。
• 多様な集団および臨床データにおいて、スケーラブルで一貫したマッピングが可能となり、バリアントコールおよび解釈の曖昧さが低減される。
• マッピングの形式的公理により、正しさとツール間相互運用性が保証され、ゲノムパイプラインにおける広範な採用が可能になる。