[論文レビュー] Marginalization in nonlinear mixed-effects models with an application to dose-response analysis

Daniel Gerhard, Christian Ritz|arXiv (Cornell University)|Jul 8, 2017

Statistical Methods and Bayesian Inference参考文献 6被引用数 9

ひとこと要約

本稿では、非線形混合効果モデルからマージナルなパラメータ推定値を導出するための新規手法を提案する。数値積分（特にガウス＝エラー積分）とデルタ法を組み合わせ、ランダム効果の分布全体にわたって統合することで、母集団平均の推論を可能にするとともに、モデルの階層的構造を保持する。この手法により、マージナルな投与量-反応曲線および相対効力が正確に回復され、2つの実世界の事例研究において、条件付き推定値に比べてバイアスが少なく、解釈性が向上した。

ABSTRACT

Inference in hierarchical nonlinear models needs careful consideration about targeting parameters that have either a conditional or population-average interpretation. For the special case of mixed-effects nonlinear sigmoidal models we propose a method for the estimation of derived parameters with a marginal interpretation, but also maintaining the random effect structure of the nonlinear model, by using a combination of numerical quadrature and the delta method, integrating over the random effect distribution conditional on the estimated variance components. The difference between these marginalized estimates, generalized nonlinear least squares estimates, and conditional estimation is characterised by means of two representative case studies. The case studies consist of the estimation of effective dose levels in a human toxicology study, and the relative potency estimation for two herbicides in an agricultural field trial. Both case studies exhibit an experimental design that results in data with at least one hierarchical level of between- and within-cluster variation. A user-friendly software implementation is made available with the R package medrc, providing an automated framework for mixed-effects dose-response modelling.

研究の動機と目的

• 毒性学および生物学的研究で一般的に用いられる非線形混合効果モデルにおいて、母集団平均（マージナル）推論が不足している問題に対処すること。
• ランダム効果構造を維持しつつ、マージナルな解釈が可能なパラメータを生成する手法を開発すること。条件付き推定値の制限を回避すること。
• 階層的非線形モデルにおいて、有効投与量および相対効力をマージナルな解釈で推定する、計算的に実行可能で正確なアプローチを提供すること。
• 非線形クラスターデータにおいて、一般的に用いられる条件付きモデリングと、母集団レベルの理解により関連性の高いマージナル推論の間のギャップを埋めること。
• Rパッケージ medrc を通じたユーザーフレンドリーな実装を提供し、投与量-反応分析における日常的応用を可能にすること。

提案手法

• 推定された分散成分を前提として、ランダム効果の分布にわたって数値積分（特にガウス＝エラー積分）を用いて統合する。
• デルタ法を用いて、有効投与量（EDx）などの導出パラメータへの不確実性を伝搬する。
• 非線形混合効果モデルのランダム効果構造と母集団レベルの平均化を組み合わせ、マージナル予測を生成する。
• 特定の被験者レベルの効果に条件づけずに、ランダム効果の分布全体にわたって期待応答を計算することで、マージナル効果を推定する。
• Rパッケージ medrc に実装され、マージナル推論を伴う自動的な混合効果投与量-反応モデリングが可能になる。
• 代替としてモンテカルロサンプリングによる統合が検討されたが、計算コストが高いため推奨されない。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ランダム効果構造を放棄せずに、非線形混合効果モデルからマージナルなパラメータ推定値をどのように得られるか。
• RQ2 階層的非線形モデルにおいて、条件付き推定値、マージナル推定値、および一般化非線形最小二乗法（GNLS）推定値の解釈と精度にどのような違いがあるか。
• RQ3 群間および群内変動が存在する状況でも、マージナル推定値が真の母集団平均の投与量-反応曲線を正確に回復できるか。
• RQ4 ED50 などの導出パラメータの信頼区間は、マージナル推論と条件付き推論に基づく場合でどのように異なるか。
• RQ5 推定された分散成分に条件づけることは、マージナル推定における信頼区間のカバレッジにどの程度影響を及えるか。

主な発見

• マージナル化されたアプローチは、母集団平均の投与量-反応曲線を正確に回復し、両事例研究において、フィットした平均曲線が真のマージナルトレンドと密接に一致した。
• 除草剤データでは、マージナル推定値と条件付き推定値の相対効力が同一であった。これは、勾配および ED50 のアッセイ間変動が実質的にゼロであったためであり、固定効果がマージナル効果として解釈可能であることを示唆している。
• ヒト毒性研究では、ED10、ED25、ED50、ED75、ED90 のマージナル推定値が母集団レベルの反応と整合的であった。一方、高用量の ED 値では不確実性が増加したため、信頼区間が広がった。
• 高用量 ED 値（例：ED90）では、マージナルモデルが条件付き推定値よりも信頼区間が広がっており、極端な投与量予測における不確実性が反映されている。
• 不均衡な設計やアッセイ間での投与量範囲の違いに対しても、本手法は頑健性を示した。特に、投与量範囲が異なる実験が含まれる除草剤現地試験において顕著であった。
• 推定された分散成分に条件づけることによる不確実性の低減の可能性はありつつも、母集団レベルの解釈に向けた条件付き推定の代替として、本手法は実用的かつ正確である。