[論文レビュー] MARS: Markov Molecular Sampling for Multi-objective Drug Discovery

Yutong Xie, Chence Shi+5 more|arXiv (Cornell University)|Mar 18, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 35被引用数 26

ひとこと要約

MARS は Markov chain Monte Carlo sampling を適応的な、graph neural network–guided fragment-editing proposal と組み合わせて、 novel multi-objective drug-like molecules を探索し、いくつかの objective combinations において state-of-the-art の結果を達成します。

ABSTRACT

Searching for novel molecules with desired chemical properties is crucial in drug discovery. Existing work focuses on developing neural models to generate either molecular sequences or chemical graphs. However, it remains a big challenge to find novel and diverse compounds satisfying several properties. In this paper, we propose MARS, a method for multi-objective drug molecule discovery. MARS is based on the idea of generating the chemical candidates by iteratively editing fragments of molecular graphs. To search for high-quality candidates, it employs Markov chain Monte Carlo sampling (MCMC) on molecules with an annealing scheme and an adaptive proposal. To further improve sample efficiency, MARS uses a graph neural network (GNN) to represent and select candidate edits, where the GNN is trained on-the-fly with samples from MCMC. Experiments show that MARS achieves state-of-the-art performance in various multi-objective settings where molecular bio-activity, drug-likeness, and synthesizability are considered. Remarkably, in the most challenging setting where all four objectives are simultaneously optimized, our approach outperforms previous methods significantly in comprehensive evaluations. The code is available at https://github.com/yutxie/mars.

研究の動機と目的

• 薬物発見において、複数の特性を同時に最適化する必要がある多目的分子設計を動機づける。
• 実験データに依存せず、広大な化学空間を効率的に探索するサンプリングベースのフレームワークを開発する。
• 分子生成をリアルタイムで改善するための fragment-editing proposal の適応的学習を可能にする。
• 生成された分子における新規性、多様性、目的達成のバランスを取る。
• 薬物様性や合成可能性を含むいくつかの多目的ベンチマークで最先端の性能を示す。

提案手法

• 複数の性質スコアを結合した正規化されていないターゲット分布からのサンプリングとして分子設計を定式化する。
• Fragment の追加と削除アクションを通じて分子グラフを編集する適応的な提案を持つアニールされた MCMC を用いる。
• 編集提案を、add/frag/delete アクションの分布を出力するMPNNベースのモデルで表現する。
• 改善候補からの最大尤度で自己生成サンプルを用いて、編集モデルをその場で訓練する。
• ChEMBL データベースから抽出した fragment 語彙を用いて編集を制約する。
• 生物活性、QED、および SA を含む複数の目的設定でアプローチを評価し、RL、VAE、合理性ベース、GA のベースラインと比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 適応的で学習可能な提案を備えた、明示的な分子グラフ上のマルコフサンプリングとして、多目的分子設計を効果的に定式化できるか。
• RQ2 GNN によって導かれる適応的な fragment-based グラフ編集提案は、サンプル効率を改善し、複数の目的にわたり新規で多様かつ薬物様な分子を生み出すか。
• RQ3 単一および多目的の分子設計タスクにおける成功、新規性、多様性、および結合PM指標に関して、最先端のベースラインと比べて MARS はどう性能を示すか。

主な発見

• PM（success、novelty、diversity の積）に基づく評価で、6 件中 5 件のタスクで baselines を上回る。
• 最も難しい4-objective設定（2 つのターゲットに対する生物活性、QED、SA）で、MARS は最先端の性能を達成し、PM で従来手法を 77% 上回る。
• Adaptive fragment-editing proposals trained on-the-fly with MCMC samples improve efficiency and generation quality.
• MARS は薬物様で高い合成可能性を持つ新規で多様な分子を生み出し、視覚化やケース例も有利。
• Annealed MCMC with adaptive proposals substantially outperforms naive strategies, showing faster convergence and better overall results.