[論文レビュー] MathDL: Mathematical deep learning for D3R Grand Challenge 4

Duc Duy Nguyen, Kaifu Gao+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 17, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 85被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、微分幾何学、代数的トポロジー、およびグラフ理論を統合した数学的ディープラーニングフレームワークであるMathDLを提案する。このフレームワークは、タンパク質-リガンド複合体の低次元で回転および平行移動不変な表現を生成する。本手法は、BACEリガンドの姿勢予測で1位を獲得し、カテーペシンS化合物の親和性ランク付けと自由エネルギー予測においても最良の性能を示した。自由エネルギー推定においては、中心化されたRMSEが最小であり、スピアマン順位相関係数は0.73を記録した。

ABSTRACT

We present the performances of our mathematical deep learning (MathDL) models for D3R Grand Challenge 4 (GC4). This challenge involves pose prediction, affinity ranking, and free energy estimation for beta secretase 1 (BACE) as well as affinity ranking and free energy estimation for Cathepsin S (CatS). We have developed advanced mathematics, namely differential geometry, algebraic graph, and/or algebraic topology, to accurately and efficiently encode high dimensional physical/chemical interactions into scalable low-dimensional rotational and translational invariant representations. These representations are integrated with deep learning models, such as generative adversarial networks (GAN) and convolutional neural networks (CNN) for pose prediction and energy evaluation, respectively. Overall, our MathDL models achieved the top place in pose prediction for BACE ligands in Stage 1a. Moreover, our submissions obtained the highest Spearman correlation coefficient on the affinity ranking of 460 CatS compounds, and the smallest centered root mean square error on the free energy set of 39 CatS molecules. It is worthy to mention that our method for docking pose predictions has significantly improved from our previous ones.

研究の動機と目的

• タンパク質-リガンド相互作用のスケーラブルで物理的インフォームドな表現を開発し、本質的な物理的および化学的特徴を捉えつつ次元を低減する。
• 高度な数学的表現を用いて、仮想スクリーニングにおけるリガンドの姿勢予測、結合親和性ランク付け、および自由エネルギー推定の精度を向上させる。
• 従来のスコアリング関数および3次元ディープラーニングモデルの限界を克服するため、幾何学的、トポロジカル、グラフ理論的不変量をディープラーニングアーキテクチャに埋め込む。
• 微分幾何学、代数的トポロジー、およびグラフ理論を統合し、創薬におけるバイオ分子モデリングのための包括的フレームワークを構築する。
• 特に多様な化学的データセットにおける親和性ランク付けと自由エネルギー予測において、D3Rグランドチャレンジ4で最先端の性能を達成する。

提案手法

• 本手法は、3次元タンパク質-リガンド複合体から曲率に基づく記述子を抽出することで、回転および平行移動不変な表現を可能にする微分幾何学を用いる。
• 代数的トポロジーを用いて、分子複合体のマルチスケールトポロジカル不変量を捉える恒常的ホモロジー特徴を計算する。
• 代数的グラフ理論は、分子の結合性からグラフベースの不変量を構築し、電子的および立体障害相互作用をエンコードする。
• これらの数学的表現は、ポーズ生成にGANを、親和性予測にCNNを用いるディープニューラルネットワークに統合される。
• スケーラブルで低次元の特徴がエンドツーエンドのディープラーニングモデルに統合され、計算コストを低減しながら物理的関連性を保持する。
• アプローチは自動化されており、計算効率が高く、高性能コンピューティングを用いてD3R GC4のすべてのタスクを約1週間で完了できる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 微分幾何学、代数的トポロジー、およびグラフ理論から導出される低次元で回転および平行移動不変な数学的表現は、仮想スクリーニングにおけるリガンドの姿勢予測の精度を向上させることができるか？
• RQ2 複数の数学的フレームワークを統合することで、タンパク質-リガンド結合親和性ランク付けのためのディープラーニングモデルの予測能力はどの程度向上するか？
• RQ3 D3R GC4のようなベンチマークチャレンジにおいて、提案された数学的ディープラーニングフレームワークは、既存の機械学習およびスコアリング関数手法と比較してどのように評価されるか？
• RQ4 MathDLフレームワークが生成する姿勢予測の品質は、その後続の親和性予測の精度と相関するか？
• RQ5 本フレームワークは、構造的多様性が著しいカテーペシンSデータセットのような多様な化学的空間に一般化可能か？

主な発見

• MathDLモデルは、D3R GC4のステージ1aにおいてBACEリガンドの姿勢予測で1位を達成し、過去の手法と比べ顕著な改善を示した。
• カテーペシンSの親和性ランク付けにおいて、最高の出力はスピアマン順位相関係数0.73を記録し、参加者全員の中で最高であった。
• 39個のCatS分子における自由エネルギー予測において、中心化された平均二乗誤差（RMSEc）が最小であり、絶対的結合エネルギー推定の優れた精度を示した。
• 微分幾何学、代数的トポロジー、およびグラフ理論からの特徴を統合したモデルBP2は、CatSおよびBACE両方のデータセットにおいて親和性予測で最良のパフォーマンスを発揮した。
• 姿勢予測モデルDM4はカテーペシンSで他を上回ったが、DM1はBACEで最も効果的であり、タスクに応じたモデルの適性が示された。
• 姿勢予測の品質とその後続の親和性予測の精度との間に強い相関が確認され、数学的表現の一貫性が裏付けられた。