[論文レビュー] Mathematical analysis of a mouse experiment suggests little role for resource depletion in controlling influenza infection within host

Hasan Ahmed, Mia Moore+4 more|arXiv (Cornell University)|May 7, 2017

Influenza Virus Research Studies参考文献 28被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、マウスにおけるin vivoのデータを用いた数学的モデリングにより、インフルエンザ感染の制御が標的細胞の枯渇に起因するという仮説に疑問を呈する。感染ダイナミクスの観察結果—特に、より高いウイルス投与量で著しく高い感染レベルが得られる—は、リソース枯渇に依存するモデルと矛盾しており、代わりにインナートインターフェロンによる抵抗性が感染の排除において主要な役割を果たしていることを支持する。

ABSTRACT

How important is resource depletion (e.g. depletion of target cells) in controlling infection within a host? And how can we distinguish between resource depletion and other mechanisms that may contribute to decline of pathogen load or lead to pathogen clearance? In this paper we examine data from a previously published experiment. In this experiment, mice were infected with influenza virus carrying a green fluorescent protein reporter gene, and the proportion of lung epithelial cells that were influenza infected was measured as a function of time. Three inoculum dose groups - 10^4 PFU, 10^6 PFU and 10^7 PFU - were used. The proportion of cells infected was estimated to be about 21 (95% confidence interval: 14-32) fold higher in the highest dose group than in the lowest dose group with the middle dose group in between. We show that this pattern is highly inconsistent with a model where target cell depletion is the principal means of controlling infection, and we argue that such a pattern constitutes a reasonable criterion for rejecting many resource depletion models. A model with an innate interferon response that renders susceptible cells resistant fits the data reasonably well. This model suggests that target cell depletion is only a minor factor in controlling natural influenza infection.

研究の動機と目的

• 宿主内でのインフルエンザ感染の制御における標的細胞枯渇の役割を評価すること。
• マウスモデルからの実験的データが、リソース枯渇を病原体制御の主なメカニズムとして支持するかを特定すること。
• 特にインナートインターフェロン応答を含む代替メカニズムを、リソース枯渇モデルと比較すること。
• 観察された感染ダイナミクスに基づいて、リソース枯渇モデルを拒否するための定量的基準を確立すること。
• インフルエンザウイルス量の低下を引き起こす主要な生物学的メカニズムを特定すること。

提案手法

• 3つのウイルスインoculum投与量（10^4、10^6、10^7 PFU）を用いた、公表済みのマウス実験データを用いたウイルス感染ダイナミクスの解析的モデリング。
• 投与量群ごとの感染細胞割合の時間的推定値と95%信頼区間の算出。
• リソース枯渇モデル（例：標的細胞制限）による予測と、観察された感染パターンの比較。
• 感受性細胞を一時的に感染抵抗性に変えるインナートインターフェロン応答を組み込んだモデルの構築とフィッティング。
• 統計的基準を用いてモデルの適合度を評価し、観察データと整合しないモデルを除外すること。
• 定量的基準の適用：標的細胞枯渇が支配的であるならば、より高い投与量ではピーク感染レベルが低下するはずであるが、これは観察データと矛盾する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 より高いウイルスインoculum投与量で感染割合が上昇しているという観察結果は、標的細胞枯渇が主な制御メカニズムであるという仮説を支持するか、あるいは矛盾するか？
• RQ2 感受性細胞の感染抵抗性を示すインターフェロン応答に基づくモデルは、リソース枯渇に基づくモデルよりも、実験データをよりよく説明できるか？
• RQ3 感染ダイナミクスに基づいて、リソース枯渇モデルを拒否するための定量的基準として何を用いることができるか？
• RQ4 標的細胞枯渇は、マウスモデルにおける自然インフルエンザ感染の制御においてどの程度重要か？
• RQ5 肺上皮細胞における感染の時間的推移と最も整合性のあるメカニズムは何か？

主な発見

• 最高投与量群（10^7 PFU）における肺上皮細胞の感染割合は、最低投与量群（10^4 PFU）と比較して21倍（95%信頼区間：14–32）高かった。これは、感染に非線形的かつ投与量依存的な増加を示している。
• このパターンは、標的細胞枯渇が感染制御の主なメカニズムであると仮定するモデルとは著しく矛盾しており、このようなモデルではより高い投与量でピーク感染レベルが低下するはずである。
• 感受性細胞の一時的な感染抵抗性を示すインナートインターフェロン応答を組み込んだモデルは、観察データを妥当に再現している。
• データから、標的細胞枯渇はマウスモデルにおける自然インフルエンザ感染の制御において、僅かな役割しか果たしていないことが示唆される。
• 観察された感染ダイナミクスは、この系においてリソース枯渇メカニズムが支配的であるという仮説に強く反する証拠を提供する。
• 本研究では、より高いインoculum投与量で感染が著しく増加するという特徴に基づく定量的基準を確立した。この基準により、多くのリソース枯渇モデルを拒否できる。