[論文レビュー] Mathematical Model of Colorectal Cancer with Monoclonal Antibody Treatments

L. G. dePillis, Heidi Savage+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 11, 2013

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 24被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、キヌレオキシムとパニチウムマブのモノクローナル抗体（mAb）療法に加えてイリノテカン化学療法を組み合わせた、非線形常微分方程式（ODE）モデルを開発し、大腸癌の成長と治療反応をシミュレートした。モデルは臨床試験の結果を正確に再現し、標準的な投与スケジュールを上回る腫瘍負荷低減効果を示す新しい投与スケジュールを同定した。これはmAbベース治療戦略の最適化に有用であることを示している。

ABSTRACT

We present a new mathematical model of colorectal cancer growth and its response to monoclonal-antibody (mAb) therapy. Although promising, most mAb drugs are still in trial phases, and the possible variations in the dosing schedules of those currently approved for use have not yet been thoroughly explored. To investigate the effectiveness of current mAb treatment schedules, and to test hypothetical treatment strategies, we have created a system of nonlinear ordinary differential equations (ODE) to model colorectal cancer growth and treatment. The model includes tumor cells, elements of the host's immune response, and treatments. Model treatments include the chemotherapy agent irinotecan and one of two monoclonal antibodies - cetuximab, which is FDA-approved for colorectal cancer, and panitumumab, which is still being evaluated in clinical trials. The model incorporates patient-specific parameters to account for individual variations in immune system strength and in medication efficacy against the tumor. We have simulated outcomes for groups of virtual patients on treatment protocols for which clinical trial data are available, using a range of biologically reasonable patient-specific parameter values. Our results closely match clinical trial results for these protocols. We also simulated experimental dosing schedules, and have found new schedules which, in our simulations, reduce tumor size more effectively than current treatment schedules. Additionally, we examined the system's equilibria and sensitivity to parameter values. In the absence of treatment, tumor evolution is most affected by the intrinsic tumor growth rate and carrying capacity. When treatment is introduced, tumor growth is most affected by drug-specific PK/PD parameters.

研究の動機と目的

• 腫瘍成長、免疫応答、複数の治療モodalitiesを統合した、機序に基づく患者特異的ODEモデルを大腸癌に対して開発すること。
• 既存の臨床試験データと照合しながら、セツキシマブ、パニチウムマブ、イリノテカンの組み合わせに対する治療効果をシミュレートし検証すること。
• 現在の臨床プロトコルよりも効果的な投与スケジュールを同定するため、mAb療法の代替投与スケジュールを検討すること。
• 特に薬物特異的PK/PDパラメータおよび内在的腫瘍成長速度の変動に対する感度を含め、システムの平衡状態を分析すること。
• 個々の患者の免疫機能および薬物効果のばらつきが治療効果に与える影響を評価すること。

提案手法

• 腫瘍細胞、キラーT細胞（CD8+）、ナチュラルキラー（NK）細胞、インターロイキン-2（IL-2）、化学療法（イリノテカン）、および2種のmAb（セツキシマブおよびパニチウムマブ）の相互作用をモデル化する非線形ODE系を構築する。
• 免疫細胞のターンオーバー、薬物の消失速度、腫瘍成長ダイナミクスの患者特異的パラメータを組み込み、生物学的ばらつきを反映する。
• mAbが誘発する腫瘍細胞死の3つの主要メカニズム（抗体依存性細胞傷害性（ADCC）、補因子依存性細胞傷害性（CDC）、直接的増殖抑制）をモデル化する。
• イリノテカン、セツキシマブ、パニチウムマブの薬物動態/薬物効果（PK/PD）パラメータを用いて、薬物濃度ダイナミクスおよび標的結合をシミュレートする。
• 多様な生物学的プロファイルを有する仮想患者集団をシミュレートし、さまざまなパラメータ値の下での治療反応を評価する。
• 新しい投与スケジュールの検証前に、モデルの予測を発表済み臨床試験データと照合して妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 提示されたODEモデルは、大腸癌における標準的なmAbおよび化学療法の組み合わせに対する臨床試験結果をどの程度正確に再現できるか？
• RQ2 シミュレーションによるin silico解析に基づき、セツキシマブおよびパニチウムマブの腫瘍負荷低減に最も効果的な投与スケジュールは何か？
• RQ3 患者特異的免疫機能および薬物効果のばらつきが、本モデルにおける治療反応にどのように影響を与えるか？
• RQ4 腫瘍ダイナミクスに変化が生じた場合、腫瘍成長速度、薬物消失速度、または免疫活性化のうち、どのシステムパラメータが最も感受性を示すか？
• RQ5 化学療法を併用しない状況において、mAb療法の長期的効果が腫瘍-免疫システムの平衡状態に与える予測される影響は何か？

主な発見

• 生物学的に妥当な患者特異的パラメータを用いてキャリブレーションした場合、本モデルはセツキシマブ、パニチウムマブ、イリノテカンを含む標準的治療プロトコルの臨床試験結果を正確に再現した。
• シミュレーションにより、特に高免疫応答反応を示す患者サブグループにおいて、現在の標準的投与スケジュールを上回る腫瘍サイズ低減効果を示す、mAbの新しい投与スケジュールが同定された。
• 治療なしの状態では、腫瘍成長は内在的腫瘍成長速度および環境容量に最も感受性を示すが、治療効果は主に薬物特異的PK/PDパラメータによって規定される。
• セツキシマブの効果は、IgG1クラスに起因するADCCにより向上し、NK細胞を活性化する。一方、パニチウムマブは直接的増殖抑制およびCDCに依存する傾向が強い。
• 化学療法による毒性はCD8+ T細胞およびリンパ球数を著しく低下させ、それぞれ1日あたり4.524および5.7の割合で減少する。これは投与スケジュール最適化の必要性を強調する。
• 本モデルは、活性化されたCD8+ T細胞（割合 ω = 7.88×10⁻² IU·cells⁻¹·day⁻¹）およびナーヴィスT細胞（ϕ = 1.788×10⁻⁷ IU·cells⁻¹·day⁻¹）が主にIL-2産生を駆動しており、自己制限およびIL-2濃度しきい値によるフィードバック制御があると予測した。